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急性淋巴细胞白血病的治疗 近２０年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ＡＬＬ的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。１．联合化疗 是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。白血病的缓解标准是：（１）完全缓解（ＣＲ）①临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现；②血象血红蛋白＞９０g/Ｌ，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞１００×１０9/Ｌ；③骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）＜５％，红细胞系统及巨核细胞系统正常。（２）部分缓解 临床、血象及骨髓象３项中有１或２项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜２０％。（３）未缓解 临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞２０％，其中包括无效者。常用抗白血病化疗药物 有关药物的介绍详见肿瘤篇概述。这类药物在白血病治疗时的用法、剂量、适应证及其副作用，参阅肿瘤篇常用抗癌药物简表（表３３-2）。设计化疗方案时，应考虑周期特异性与周期非特异性药物联合应用，选择周期特异性药物时，应选用不同时相的药物配伍。化疗方案 急淋的治疗分为４部分：①诱导治疗；②巩固治疗；③庇护所预防；④维持和加强治疗。正确的诊断、分型是选择治疗方案的基础。应当根据每个病人的具体情况设计方案，即"个体化"。（１）诱导缓解治疗 急性白血病初诊时，体内有１０12以上的白血病细胞。本期的目的是在短期内迅速大量杀灭白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能和脏器功能。儿童ＡＬＬ的诱导缓解比较容易，简单的ＶＰ方案（ＶＣＲ+Ｐreｄ）即可使ＣＲ率达到９５％左右。但应用较弱的方案时，体内残存的白血病细胞较多，且容易形成多药耐药，因而易于复发。许多研究证实，白血病的治疗关键在于早期阶段。因此主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到ＣＲ，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。①标危ＡＬＬ：目前常用的方案有①ＶＣＬＰ：ＶＣＲ每次１．５～２ｍｇ／ｍ2，静注，每周一次，共４次；ＣＴＸ６００～８００ｍｇ／ｍ2，于治疗第一天静注；Pred４０～６０ｍｇ／（ｍ2·d），口服，共４周；Ｌ-Ａｓｐ１０，０００ｕ／ｍ2，静脉或肌肉注射，于治疗第二或三周开始，共６～１０次。②ＶＤＬＰ：即ＣＴＸ换为ＤＮＲ每次３０～４０ｍｇ／ｍ2，静注，连用２日。其它同上。③ＣOＤＬＰ（或ＣＯＡＬＰ）：即在ＶＣＰ基础上加ＤＮＲ每次３０～４０ｍg/ｍ２，连用２日。应用上述方案，９５％以上的病人于治疗２～４周可获ＣＲ。由于开始即应用３～４种药物，白细胞降低明显，容易合并感染。Ｌ-Ａsp无骨髓抑制的作用，故主张于治疗的第３周开始应用，效果较好。②高危ＡＬＬ：尽可能采用强烈化疗，否则即使达到ＣＲ，骨髓、中枢神经系统和睾丸白血病的复发率仍很高。因此必须采用４～６种大剂量的化疗药物，如大剂量ＣＴＸ，Ａｒａ-Ｃ，ＤＮＲ、ＭＴＸ，ＶＭ26或ＶＰ１６、ＩＤＲ等。常用的方案有：①ＣOＡＰ：ＣＴＸ４００ｍｇ／ｍ2于治疗第１、１５天静注；ＶＣＲ１．５～２ｍｇ／ｍ2，每周一次，Ａra-c１００ｍｇ／ｍ2，每１２小时一次，肌注或静注，连用５～７天第１，３周用；Ｐreｄ６０ｍg／（m２·ｄ），口服，连用４周。②ＣＯＤＬＰ：ＣＴＸ８００～１０００ｍｇ／ｍ2，于治疗第一天静注；ＤＮＲ每次３０～４０ｍｇ／ｍ2，于第２，３天静注各一次；ＶＣＲ，Ｐreｄ用法同上；第３周加用Ｌ-ＡＳＰ，连用１０天，１０，０００Ｕ／（ｍ２·ｄ）。用以上方案，一般于第二周末（一个疗程）即可达到ＣＲ。如获得部分缓解，可用原方案再进行一个疗程。若治疗五天血象无明显好转，或４周后骨髓未达到ＣＲ，则应改换其他方案，如ＶＭ26+Ａra-c或ＩＤＲ+Ａｒa-ｃ等。（２）巩固治疗 经诱导缓解达到ＣＲ后，用原诱导方案继续治疗２个疗程。应用ＣＯＤＰ或ＰＯＤＰ等强烈方案者，可给予Ｌ-ＡＳＰ１０，０００Ｕ／（ｍ2·d），静注或肌注，连用１０天。或更换其他方案交替使用。（３）庇护所预防 由于血脑屏障的存在，一般剂量的化疗药物很难通过脑膜，达不到有效的药物浓度，因而不能有效杀灭中枢神经系统内的白血病细胞，故容易发生中枢神经系统白血病（ＣＮＳＬ）。同样，由于血睾屏障的存在，加之睾丸组织的温度低，代谢缓慢，睾丸内的白血病细胞容易形成耐药，导致睾丸白血病。随着白血病生存期的延长，ＣＮＳＬ和睾丸白血病的发病数逐渐增高。若不进行庇护所预防，约５０％的ＡＬＬ患儿在ＣＲ三年内可发生ＣＮＳＬ；约１０％～１５％的男孩发生睾丸白血病，成为白血病复发的重要原因，因此庇护所的预防是白血病治疗的重要环节。１）中枢神经系统白血病的预防：初诊时白细胞＞２５×１０9／Ｌ，血小板低者，B-ＡＬＬ及Ｔ-ＡＬＬ容易发生ＣＮＳＬ。高危组的发生率明显高于标危组，且发生时间早。采用强烈化疗者，采用大剂量ＭＴＸ，Ａra-Ｃ及Ｌ-ＡＳＰ者ＣＮＳＬ发生率较低。由于部分病例初诊时已出现中枢神经系统的侵犯，因此ＣＮＳＬ的预防应从治疗开始时即进行。常用的预防方法有：①单纯药物鞘注：一般采用ＭＴＸ、ＡraＣ、ＤＸＭ三联鞘注，按儿童脑室容量计算给药（表３３-9）。于治疗第一天鞘注一次。待ＣＲ后每周鞘注一次，连续四次，以后每８周一次，直至停药。②颅脑放疗加鞘注：即ＣＲ后用直线加速器或60Co照射，每周５次，连续３周，标危及高危病人总量分别为１８００ｃＧｙ及２０００cＧｙ。鞘注于第一天注射一次。放疗期间每周一次，共４次。放疗后每３个月一次。缓解２年后改为每４个月一次。剂量同前。③大剂量ＭＴＸ、放疗及鞘注并用 大剂量ＭＴＸ静注既能预防ＣＮＳＬ，又能预防睾丸白血病，是目前应用最广泛的方法。中剂量ＭＴＸ（每次５００～１０００ｍｇ／ｍ2）效果不佳，目前多不采用。在巩固治疗完成后应用大剂量ＭＴＸ每次３ｇ／ｍ2，静注，共三个疗程，间隔１０～１４天。1/１０量静脉推注，其余９／１０量在６小时内均匀静脉滴注。为预防大剂量ＭＴＸ的毒性反应，应给予水化、碱化。入量３０００ｍl／（ｍ2·ｄ），其中包括５％碳酸氢钠８０～１００ｍl／（ｍ2·ｄ）。一般在注射前３小时先输入含碳酸氢钠的液体，碱化尿液，使尿ｐＨ＞７．０，比重＜１．０１０。用药开始３６小时后开始四氢叶酸钙解救，每次１５ｍｇ／ｍ2，第１次肌注，以后每６小时给药一次，即４２、４８、５４、６０、６６小时各给药一次，静脉、肌注或口服。于静注ＭＴＸ２小时后鞘注一次，此后每８周鞘注一次，直至大剂量ＭＴＸ后６个月进行颅脑放疗。应用大剂量ＭＴＸ同时用ＶＰ方案。北京市儿童医院自１９８７年应用此方法进行庇护所预防，２１３例中仅２例发生ＣＮＳＬ。此外，应用大剂量Ａra-Ｃ亦可以防止ＣＮＳＬ。由于颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。因此对于标危病人多数人不再主张用此方法作为预防ＣＮＳＬ的手段。２）睾丸白血病的预防 睾丸白血病多发生于高危病人。作为预防措施必须在缓解后应用大剂量ＭＴＸ，用法如前述。北京儿童医院自应用大剂量ＭＴＸ以来，无一例发生睾丸白血病。（４）维持治疗与加强治疗 经诱导缓解后，体内约有１０8～１０10的微量残留白血病细胞。如此时停药，则很快复发，故需要继续维持治疗，最大程度杀灭并最终清除ＭＲＬＣ。为防止产生耐药性，需采用几种药物交替轮换使用。但由于维持治疗需要较长时间，强烈的化疗会导致严重骨髓抑制、免疫功能低下和脏器损害（如肝功能损害），因此不应使用蓄积毒性较大的药物。为了加强对ＭＲLC的杀死，需要间歇重复原诱导方案，即"再诱导"或"小加强"，并定期给予冲击性治疗，即"强化"治疗。目前维持治疗的方案有多种，最简单而有效的方法是６ＭＰ十ＭＴＸ，ＭＴＸ每周２０ｍｇ／ｍ2，静脉或口服；ＭＰ５０～７５ｍｇ／（ｍ２·ｄ），口服，连用２周，再用原诱导方案或ＣＯＡＰ强化一周。每月用药３周，休息一周。加强治疗的方法差异较大，目前多用Ａra-Ｃ+ＶＭ26，即ＶＭ26每次１５０ｍｇ／ｍ２，Ａｒa-Ｃ每次３００ｍｇ／ｍ2，共用２次，间隔２天。加强治疗的间隔时间一般在１年内每３个月１次，以后逐渐延长。由于Ｌ-ＡＳＰ对于清除ＭＤＲ效果较好，故在维持阶段可定期使用。维持治疗应持续多长时间，目前尚无统一标准，主要根据化疗方案的设计而定。一般为２年半～３年半。高危病人持续时间可适当延长。有报告３年停药与３年以上停药的复发率几无差异。（５）复发的治疗①骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Ｃontiｎｕed complete ｒｅmissioｎ，ＣＣＲ）３年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约８０％以上的病人可以获得第二次缓解，约４０％的病人可以长期存活。若在治疗１８个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（multiplｅdrｕｇ resistaｎce，ＭＤＲ），获得第二次缓解的机会较少。既使获得缓解，大部分病人很快复发。骨髓复发必须采用更为强烈的再诱导方案，应用二线化疗药物。如美国ＣＣＳＧ协作组对第一次复发的病人应用ＶＤＬＰ方案，其中ＤＮＲ每周２５ｍｇ／ｍ2，共用４次；Ｌ-ＡSP１００００ｕ／m2，每周３次，共１２次，可使８２％的病人获得第二次缓解。ＶＭ26与Ａra-C并用亦可使再次缓解率达到８７％。由于骨髓复发后，再次进行化疗获得长期缓解的机会较少，故有条件的应做骨髓移植。②中枢神经系统复发：半数以上的ＣＮＳＬ病人无明显症状，故多被忽视，常在常规鞘注预防ＣＮＳＬ时方被发现。症状多为头痛、呕吐、乏力，亦可出现面瘫、视力减退、脑膜刺激征，严重的可发生偏瘫、失语、抽搐和昏迷。一般来说，ＣＮＳＬ发生在缓解一年以内者，其长期生存率明显低于晚期复发者。近年来由于庇护预防的改进，ＣＮＳＬ的发生率已明显减低。ＣＮＳＬ的诊断标准为：①有中枢神经系统症状和体征（尤其是颅内压增高的症状和体征）。②脑脊液的改变：压力增高，＞０．０２ｋPa（２００ｍｍＨ２O），或＞６０滴／分；白细胞数＞０．０１×１０9/Ｌ；涂片见到白血病细胞；蛋白＞４５０mｇ/L，或潘氏试验阳性。③排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相似改变。ＣＮＳＬ的治疗方法尚不统一，一般的方法包括：①联合鞘注：即ＭＴＸ、Ａra-Ｃ、ＤＸＭ三联鞘注，剂量同预防。第一周每２天鞘注１次，第二周每周２次，直至ＣＳＦ正常两次后，改为每１、２、３、６周各１次，此后每６～８周１次，直至停止化疗。或开始每２天鞘注一次，直至ＣＳＦ正常后改为每４～６周１次。②放疗：对反复发生ＣＮＳＬ者，经鞘注ＣＳＦ正常后进行颅脑放疗１８～２６Ｇｙ，３周内完成，第４周开始脊髓放疗１０～１８Ｇｙ。③脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。③单纯睾丸复发 睾丸复发多在缓解２年以后，停药后复发者比较多见。因此不能放松对睾丸的检查。临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及。睾丸白血病的治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量２０～２４Ｇｙ。若发现临近部位及附近的淋巴结有白血病细胞浸润，则放疗亦应包括这些部位。凡ＣＮＳＬ或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易导致骨髓复发。２．骨髓移植 骨髓移植（ｂone mａｒrowｔransplantatioｎ，ＢＭＴ）治疗白血病是通过植入多能干细胞，使白血病患儿因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓功能得到恢复，并通过移植引起的移植物抗白血病作用（ｇraft versus leｕkemiａ，ＧＶＬ）消灭化疗和放疗后微量残留白血病细胞（minimal residｕalleuｋｅmic ｃell，ＭＲＬＣ）。近年来由于ＢＭＴ技术和方法不断改进，移植成功率亦随之提高，为白血病的治疗开辟了一条新的途径。由于联合化疗对儿童ＡＬＬ效果较好，故先不采用ＢＭＴ治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，ＢＭＴ往往是最有效的治疗手段。 |