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生物体的抗性是分子医学的一个新障碍 摘要：一个实验性的高技术抗癌新药在进展性疾病不能很好地起效的原因看来是疾病宿主方面的因素。 2000年10月23日（WebMD 医学新闻） 一个实验性的高技术抗癌新药在进展性疾病不能很好地起效的原因看来是疾病宿主方面的因素。发表于10月18日出版的《国立癌症研究所杂志》的研究结果提醒人们，临床试验和临床实践均需要有一个对分子生物学的深刻全面的了解。休 闲 居 编辑 该项研究的作者Carlo Gambacorti-Passerini称：即使是不直接涉足研究的肿瘤学家也应该有分子生物学的背景，以便在分子治疗领域得心应手。 目前存在问题的药物是诺华公司研制的STI571。与典型的抗癌药物不同，STI571并不是用来杀伤肿瘤细胞，而是用来纠正慢性粒细胞性白血病（CML）潜在的基础缺陷，即由9号和22号染色体相互易位形成的费城染色体可产生具有高度活性的酪氨酸激酶，STI571可将自身楔进酪氨酸激酶的激活位点。 在动物研究发现，STI571对于低肿瘤负荷的动物有显著的效果，这种动物与处于CML早期即慢性稳定期的病人相似；然而对于高肿瘤负荷的动物效果较差，这与终末CML处于急变期的病人相似。以前认为进展期的肿瘤以某种方式对STI571耐药，目前Gambacorti-Passerini 等的研究表明，尽管进展期肿瘤确实对药物显示了更加异源性的反应，但实际上是宿主本身因素限制了药物的疗效。 研究者发现α1酸糖蛋白（AGP）可与生理浓度的STI571强有力的结合，身体有较大肿瘤的动物血浆AGP浓度更高，很显然部分是对肿瘤的炎症反应。Gambacorti-Passerini称在动物身上，近肿瘤处AGP大量增加，这种高水平蛋白主要是由于对肿瘤非特异的炎症所致---任何一种炎症均可出生同样的结果。在人体，即使无白血病存在的正常人AGP的基础水平也高于小鼠，因此，相当多部分的STI571与这种蛋白结合了。 虽然来自进展期肿瘤的细胞对STI571的敏感性通常比来自较小体积肿瘤的细胞更高，但是来自大体积肿瘤的细胞其药物的敏感性范围较宽。 Gambacorti-Passerini猜测：在这种情况下AGP的浓度增加，耐药性较低的细胞也能够生存和增殖。 国立癌症研究所开发治疗项目组的副主任Edward A. Sausville, MD, PhD为这篇研究报告写了评论。他将作用于癌症分子为基础的药物开发比作詹森神话的寻找“金羊毛”，战胜许多障碍以后，詹森终于进入神殿的小树林，不料竟会发现他所期望的目标正被失眠的龙看守着。那么，AGP这个未曾预料到的“龙”给STI571的最终治疗添置了一道障碍。 Sausville称：我们的肿瘤学家在设计临床试验时常常未仔细考虑影响所研究药物效果的宿主因素。这项研究提出的摆在桌面上的问题是：STI571对于CML急变期无效是否与病人具有的AGP浓度的不同有关，是因为宿主的交互作用产生对该药的抗性。 Sausville解释说AGP的结合不是一个致命的缺陷，普遍存在的人类蛋白可与很多医师们已经广为使用的药物结合。Gambacorti-Passerini也说，临床医生需要像掌握临床实践时对于新类型肿瘤的治疗一样掌握一套新的技能。 肿瘤学家需要明白STI571可能在短时间内被批准使用，因此，从现在起1年内任何一个临床肿瘤学家将不得不掌握这个药物；这完全不同于化疗，你必须知道应用分子治疗的分子机制。 Gambacorti-Passerini及其同事发现在他们所用的小鼠模型中，大剂量的红霉素可阻断AGP-STI571结合，这个剂量对于STI571用于人类的治疗目的而言剂量太大，但是有这种可能性：其他的化合物可能有同样的效应。 |