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AASLD慢性乙型肝炎治疗指导意见 美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）组织专家于２００１年对慢性乙型肝炎流行病学、命名和自然史以及慢性乙肝的预防、诊断和治疗等进行讨论，并提出指导意见。在２００２年的ＡＡＳＬＤ第５３届年会上，组委会将其印制成册，分发给与会者。本文仅摘译慢性乙肝治疗的指导意见部分。 治疗目的休 闲 居 编 辑 持续抑制ＨＢＶ的复制和减轻肝脏病变。 疗效评估指标 ⑴血清ＡＬＴ恢复正常；⑵血清ＨＢＶ ＤＮＡ检测阴性（非基因扩增法）；ＨＢｅＡｇ阴转（伴或不伴抗ＨＢｅ阳转）；⑶肝脏组织学改善。 评价抗病毒疗效的方法 （一）疗效： ⑴生化疗效：ＡＬＴ恢复正常； ⑵病毒学疗效：血清ＨＢＶ ＤＮＡ阴转（＜１０５拷贝／ｍｌ） ＨＢｅＡｇ阴转； ⑶组织学疗效：与治疗前活检相比，组织学活动指数降低≥２分； ⑷完全缓解：达上述生化及病毒学疗效，ＨＢｅＡｇ阴转。 （二）根据有效时间： ⑴治疗期间持续有效：在整个治疗期间保持疗效； ⑵治疗结束后持续有效： 持续有效６个月：治疗结束后疗效保持６个月 持续有效１２个月：治疗结束后疗效保持１２个月。 治疗药物 （一）干扰素：具有抗病毒、抗增生及免疫调节作用，能有效抑制ＨＢＶ复制。 １．疗效： （１）ＨＢｅＡｇ（＋）慢性乙型肝炎： ①伴持续或间歇性ＡＬＴ升高者：１５项随机对照研究（８３７例）荟萃分析显示，与对照相比，干扰素可提高病毒学疗效（见表１），疗程１２～２４周。
②伴ＡＬＴ正常者：通常见于儿童及青年人，多为母婴传播。病毒学有效率＜１０％。 ③儿童：疗效与成人相似。血清ＡＬＴ较高和ＨＢＶ ＤＮＡ水平较低者疗效较好。 （２）ＨＢｅＡｇ（－）的慢性乙肝：治疗有效定义为血清ＨＢＶ ＤＮＡ阴转（非基因扩增法），ＡＬＴ复常。 ４项随机对照研究（８６例）的有效率为３８％～９０％不等，对照组为０％～３７％ 。停药１２个月后的持续有效率为１０％～４７％（平均２４％），对照组为０％。停药后近半数病人出现反弹。延长疗程可提高疗效，疗程１２个月者比疗程＜６个月者疗效高１倍。 （３）对干扰素治疗无效者：重复使用干扰素疗效很差。 （４）ＨＢＶ ＤＮＡ阳性的乙肝肝硬化患者：干扰素治疗有可能使２０％～４０％ＨＢｅＡｇ阳性病人ＡＬＴ升高，并使肝硬化病人出现肝脏失代偿。干扰素治疗对代偿期肝硬化可能是安全和有效的，但对Ｃｈｉｌｄ Ｂ或Ｃ的肝硬化病人常无效，且能引起细菌感染和肝功能恶化。 （５）干扰素治疗的长期疗效：对干扰素治疗后ＨＢｅＡｇ阴转患者随访４～８年，仍有８０％～９０％的患者保持阴性，但大多数病人血清ＨＢＶ ＤＮＡ（ＰＣＲ法）仍为阳性。ＨＢｅＡｇ阴转后５年内，１２％～６５％病人ＨＢｓＡｇ可延期消失。持续病毒学有效者通常肝脏炎症坏死也有改善，但残留肝损伤常常存在。长期有效者似乎肝细胞癌发病危险及肝病相关死亡危险有所降低。 ２．剂量及疗程：成人推荐剂量为５ ＭＵ／ｄ或１０ ＭＵ／次，３次／周。儿童为６ ＭＵ／ｍ２（最大剂量为１０ ＭＵ），３次／周。ＨＢｅＡｇ（＋）病人疗程为１６～２４周。ＨＢｅＡｇ（－）病人疗程至少１２个月，但延长疗程是否能提高持久有效率并不清楚。 ３．不良反应：有感冒样症状、乏力、脱发、白细胞降低及抑郁等，感冒样症状可在１周后消失，但其它症状可持续整个疗程；干扰素还可使潜在自身免疫性疾病出现症状或使自身免疫性疾病恶化。 （二）拉米夫定 １．疗效 （１）ＨＢｅＡｇ（＋）慢性乙肝： ①伴持续或间歇性ＡＬＴ升高者：口服５２周拉米夫定，ＨＢｅＡｇ阴转率为１７％～３２％，对照组为６％～１２％；ＨＢｅＡｇ血清转换率为１６％～１８％，对照组为４％～６％；ＨＢｓＡｇ阴转率＜１％，对照组为０；４１％～７２％的病人ＡＬＴ恢复正常，对照组为７％～２４％。４９％～５６％患者肝组织学有改善，对照组为２３％～２５％。 ②ＡＬＴ＜正常值２倍者：治疗１年的血清转换率＜１０％； ③亚洲患者与西方白人疗效相近； ④儿童：拉米夫定治疗经验不多，一项对照研究共纳入２８６例ＨＢｅＡｇ（＋）慢性乙肝患儿（年龄２～１７岁，ＡＬＴ＞１．３倍正常上限值），剂量为３ ｍｇ／ｋｇ／ｄ～１００ ｍｇ／ｄ，共５２周。ＨＢｅＡｇ血清转换率为２３％，对照组为１３％。和成年病人一样，治疗前ＡＬＴ水平＞２倍正常上限值（ＵＬＮ）者，ＨＢｅＡｇ血清转换率较高。两组患儿不良反应无显著差异。拉米夫定组ＨＢＶ变异率为１８％。 （２）ＨＢｅＡｇ（－）慢性乙型肝炎：有学者报告，拉米夫定治疗２４周后，病毒学及生化有效率达６３％，血清ＨＢＶ ＤＮＡ阴转率为６５％（ｂ ＤＮＡ法）和３９％（ＰＣＲ法），６０％病人肝脏组织学有改善，但绝大多数（９０％）病人停药后出现反跳。 （３）干扰素治疗无效的病人：口服拉米夫定治疗有效，ＨＢｅＡｇ血清转换率为１８％，联用拉米夫定和干扰素不能提高疗效。 （４）ＨＢｅＡｇ（＋）乙肝肝硬化：拉米夫定治疗后临床有改善并可耐受，但什么时候开始治疗疗效最佳，哪些病人疗效最佳，有待确定。 （５）远期疗效：各家报道不一，有报道停药后１年、２年的累计反跳率分别为３８％及４９％，大多数病人在停止治疗后１２个月内出现反跳。 ２． 剂量和疗程：肾功能正常（血清肌酐清除率＞５０ ｍｌ／ｍｉｎ）和无ＨＩＶ合并感染成年病人，剂量为１００ ｍｇ／ｄ，口服。儿童：３ ｍｇ／ｋｇ／ｄ ，最大剂量为１００ ｍｇ。肾功能不良者，剂量应相应减少。合并ＨＩＶ感染者，剂量为１５０ｍｇ，每日２次，并加用其他抗逆转录病毒治疗。 ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎病人的治疗终点是ＨＢｅＡｇ血清转换。 ３． 不良反应：通常病人对拉米夫定的耐受性较好，不良反应包括ＡＬＴ轻度升高（２～３倍），但对照组病人ＡＬＴ轻度升高率与此相同。 ４． 拉米夫定的耐药性：最常见的原因是出现ＹＭＤＤ变异，表现为血清ＨＢＶ ＤＮＡ再次转阳，有些病人可出现肝功能恶化及失代偿。根据亚洲地区的研究，治疗１年后ＹＭＤＤ变异发生率为１４％～３２％，治疗２年、３年和４年后分别增至３８％、４９％和６６％，但继续用药可抑制残存的野生株，使２５％的病人出现ＨＢｅＡｇ血清转换。用拉米夫定治疗后，ＨＢｅＡｇ阴性病人治疗１年、２年后的耐药率分别为０％～２７％和１０％～５６％。 ５． 拉米夫定停药后，可引起肝炎急性恶化，并可出现肝功能失代偿。 （三）其它药物： １．泛昔洛韦：病人耐受性好，能有效抑制ＨＢＶ复制，但抗病毒作用比拉米夫定差，ＨＢｅＡｇ血清转换率为９％；可因出现Ｌ１８０Ｍ（Ｌ５２８Ｍ）突变而产生耐药性，与拉米夫定可能存在交叉耐药。 ２．阿德福韦酯（Ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）：是阿德福韦的前体药，临床观察显示，阿德福韦使ＨＢＶ ＤＮＡ 降低２～４ ｌｏｇ 对拉米夫定耐药株有抑制作用，但大剂量阿德福韦有肾毒性。 ３．其他抗病毒药：有ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ（ＦＴＣ）和恩替卡韦（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）等。体外研究表明，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的ＨＢＶ变异株有效。 （四）联合治疗：联合治疗可以增加抗病毒效果，减少或推迟耐药性的出现，缺点是费用增加，毒性以及药物间的相互作用增加。 １．拉米夫定联合干扰素：疗效尚不肯定。 ２．拉米夫定联合泛昔洛韦：短期联合应用，抗病毒效果有协同和相加作用。但是否能提高持久病毒学疗效，减少耐药突变发生率，尚需进一步研究。 （五）ＨＢＶ 和ＨＤＶ双重感染：小剂量干扰素对ＨＤＶ的疗效与安慰剂相近，但大剂量干扰素（９ ＭＵ 每周３次，疗程１年）治疗可提高病毒学、生化及组织学疗效。小规模临床研究表明，拉米夫定对ＨＤＶ无效。 |