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IGa肾炎 【概述】 IgA肾炎(IgA glomerulonephritis)是以反复发作性肉眼或镜下血尿，肾小球系膜细胞增生，基质增多，伴广泛IgA沉积为特点的原发性肾小球疾病。1968年Berger首先描述本病，故又称Berger病。此外，又被称为IgA-IgG系膜沉积性肾炎和IgA系膜性肾炎等。休 闲 居 编 辑 【诊断】 本病须经肾活检证实方可诊断。但在肾小球系膜区中有较明显的IgA沉积的疾病很多，应注意鉴别。最常见应列入鉴别的有：过敏性紫癜和紫癜性肾炎、系统性红斑狼疮和肝源性肾小球硬化症等。此外还有强直性脊柱炎、类风湿关节炎、混合性结缔组织病和感染后关节炎等胶原病；谷蛋白肠病、溃疡性结肠炎和局限性肠炎等肠道疾病；疱疹样皮炎和银屑病等皮肤病；肺癌、喉癌、粘液腺癌、IgA丙球病、蕈样真菌病和非何杰金淋巴瘤等肿瘤病；周期性嗜中性粒细胞减少症、混合性冷球蛋白血症、免疫性血小板减少症和红细胞增多症等血液病；以及特发性肺含铁血黄素沉着症、结节病、后腹膜纤维化、淀粉样变性、重症肌无力、麻风、HIV感染和薄基底膜肾病等也应列入鉴别。 【治疗措施】 迄今为止，本病尚无满意的治疗方案。对本病伴有进行性肾功能减退者使用肾上腺皮质激素伴或不伴免疫抑制剂的结果并不一致。最近的资料提示对蛋白尿超过1g/d者，施以隔日用药的肾上腺皮质激素对蛋白尿的改善有益。对有IgA沉积的微小病变肾病则有可能缓解蛋白尿。合并使用环磷酰胺、潘生丁和华福林可减轻蛋白尿而对肾小球滤过率无影响；合并使用环孢素A也可减少蛋白尿，然也降低肌酐清除率。苯妥英钠、抗血小板药物、色苷酸二钠、二苯基海因等药物的疗效不肯定。虽有报导尿激酶可有保护肾小球滤过率的作用，但远不能定论。反复发作扁桃体炎者，扁桃体切除可能是有益的；抗生素预防和治疗感染对一些以急性肾炎综合征和急性肾衰为表现者可能有帮助。一个较小系列观察发现使用鱼油制剂具有减少蛋白尿和增加肾小球滤过率的作用。严重IgA肾病(肾小球滤过率每月下降2～4ml/min)使用大剂量免疫球蛋白静脉滴入期间，可停止肾小球滤过率下降，改善血尿和蛋白尿，可是停药后常复发。对有高血压和重度蛋白尿的病例，使用转换酶抑制剂可减慢肾小球滤过率下降速率和减少蛋白尿，所以在重症IgA肾病中，转换酶抑制剂是首选降压药。对血压正常者转换抑制剂能否有效尚不清楚。 终末期IgA肾病者接受肾移植后，移植肾很快发生系膜区IgA沉积；若供肾者有亚临床IgA肾病，植入非IgA肾病尿毒症者后，供肾系膜区IgA沉积物常迅速消失。移植肾伴复发性IgA肾病并不必然发生进行性肾衰，然而肾移植后所施免疫抑制治疗，包括环孢素A也并不能阻止其发展。对尸体肾移植而言、1年和3年移植肾存活率可达87%和77%，然而个别有抗HLA抗原的IgA抗体的IgA肾移植者，2年移植肾存活率可达100%，有理由认为这些抗HLA抗原的抗体对增加移植肾存活率起了有益的作用。 【发病机理】 本病发病机理并未阐明。由于本病病人皮肤和肝脏中都能检测到IgA沉积，提示为系统性疾病。由于在肾小球系膜区和毛细血管均可有颗粒状IgA和C3沉积，提示其免疫复合物性发病机理。现时的研究围绕着抗原通过粘膜的能力、粘膜屏障是否存在缺陷；IgA结构是否有缺陷和免疫调节功能是否有缺陷等方面展开。早年的研究曾提示本病所沉积的IgA可能是粘膜源性的。然而近年的研究使用了高度专一性的技术，证实本病所沉积的是IgA1，主要是系统源性的，主要由骨髓和淋巴系统所产生；粘膜源性的IgA2则主要见于肝源性肾小球硬化症中的IgA沉积中。在本病病人循环中也可见到总IgA1和含IgA1的免疫复合物增高，骨髓中产生IgA1的浆细胞增多并形成多聚体为主。在本病的肾组织中可发现存在J链，故提示沉积的IgA是多聚体；而分泌块则十分罕见。尽管如此，现有资料尚不能最终确定本病的IgA沉积物的来源。 众多的抗原，包括多种病毒和多种食物的抗原可在本病病人的系膜区中被检出，并常常伴有IgA1沉积。这些抗原的抗体也属IgA1。由于这些抗体也可存在于正常人的循环中，上述抗原并无专一性或特征性。 有证据提示本病存在免疫调节异常。本病的含IgA1循环免疫复合物中，发现有多聚的IgA1类风湿因子；抗α重链Fab片断的IgG抗体增多而IgM抗体减少。有趣的是HIV感染者也存在类似的抗免疫球蛋白模式，却不发生肾脏IgA沉积。这证明单单这些循环的自身抗体存在，并不是系膜IgA沉积的原因。此外目前还发现了二种抗内皮细胞的自身抗体(属IgG)。本病肾组织中常有C3沉积，提示激活了补体旁路途径。然而IgA本身无激活补体的能力，IgA免疫复合物虽可激活补体旁路途径，但它结合补体和C3b的能力很弱。通常认为在肾脏发生补体激活和形成膜攻击复合物，需有IgG-IgA复合物，但是本病肾组织中有IgA和C3沉积而没有IgG或IgM沉积却很常见。因此，本病补体激活的机制尚不清楚。细胞免疫也参与了发病机制。已发现本病可有T辅助细胞(CD4)增加和T抑制细胞(CD8)减少；具有转换IgM合成为IgA合成的Ta4细胞增加，与之有关的Sa1等位基因的频度也增加；引起IgA同型转换的TGFβ、促进产生IgA的B淋巴细胞分化的IL-5和介导IgA产生的IL-4形成均有增加。虽然T细胞和B细胞均参与了增加IgA合成的过程，但IgA合成增多并不是系膜区IgA沉积的原因，因为在IgA多发性骨髓瘤病人中罕见有组织IgA沉积。因此，结构-免疫学/理化异常才可能是系膜IgA沉积的原因。 本病病人血清和系膜中可检出抗牛血清白蛋白多克隆基因型抗体，其滴度与血尿相关。最近，有人用从病人肾皮质和肾小球中获得的IgA得到了5种单克隆抗基因抗体，它们与病人血清或浆细胞反应差，而与其肾脏组织有很高的反应率，提示肾脏的沉积是与这些多克隆IgA抗体的异常性质有关。此外，在本病病人中发现有β1，3-半乳糖转移酶缺陷，改变了IgA1或含IgA1的复合物清除率，导致IgA1在系膜区沉积。 综上所述，抗原的沉积，伴或不伴细胞介导的免疫应答，IgA复合物形成速度和具有IgAFc受体的系膜细胞或嗜中性粒细胞的清除效率参与了整个发病机制，而细胞因子和生长因子则主要参与了系膜增生和硬化的机制。 【病理改变】 本病的典型病理表现在光镜下常见系膜细胞增生、基质增多，常呈局灶节段性分布。轻微者则只有轻微系膜增生，亦可呈弥漫增生(常有局灶节段性加重)。约20%病例可出现新月体，通常不超过30%肾小球。若新月体超过50%肾小球，则为急进性IgA肾病。免疫荧光镜下，可见在肾小球系膜中呈弥漫分布的颗粒或团块状IgA沉积物(主要是IgA1)。约60%～90%的病例伴C3和IgG沉积，但强度较弱。IgM沉积则报导不一。IgA轻链以λ为主，有J链，无分泌块。通常无C1q和C3沉积。电镜下几乎都可见到细小均一的颗粒状电子致密物，分布于系膜区；若在上皮下或内皮下出现，则常病情严重。上皮细胞足突常正常。进行性病例可见球囊基底膜变形、裂解；肾小球基底膜“溶解”。世界卫生组织接受的分型标准附于文后。 【流行病学】 世界各地报导的发病率有很大差别，似以西太平洋地区为最高。日本报导占活检证实的肾小球疾病的50%，而欧洲约为10%～30%，美国则不到2%。我国各地报导也不尽相同，约在20%～30%左右。这种差别显然也受到各地肾活检指征和尿液普查的影响，例如英国一般报导在5%左右，然而苏格兰地区，一组无症状血尿活检中则达到37%。本病以男性为多见，男女比例约为2∶1。种族间存在着差别，例如美国新墨西哥地区印弟安人中占35%，黑人中却十分罕见。虽然发现黑人中IgA2m(1)明显低于白人，但未能证明这与发病率低有肯定关系。自1978年以来，有一些报导提示本病有家族中高发倾向，提示至少在某些IgA肾病病人中存在着基因的易感性。HLA分析发现与Bw35和DR4有关。最近的一组因IgA引起的终末期肾衰中的分析提示B27和DR1频度增高而DR2频度下降。 【临床表现】 典型病例常在上呼吸道感染后数小时至2天内出现肉眼血尿，通常持续数小时至数天，个别可达1周。这类病人约占总数的40%～50%，儿童中略高。个别可有严重的腰痛和腹疼，可能与肠道IgA血管炎有关。本病另一常见表现为无症状血尿和/或蛋白尿，约占总数的30%～40%。其中20%～25%病例在病程中可发生1次或数次肉眼血尿。 肾病综合征可见于5%～20%的病人中，以儿童和青年病例为多，常属弥漫性增生型伴或不伴肾小球硬化。此外，有时系膜IgA沉积为主的现象也可以出现在以足突融合为特征的微小病变肾病中。 约不到10%患者可呈急性肾功能衰竭表现，通常能自行缓解。其中20%～25%则可能需要透析，多因患有新月体肾炎。在病程活动期有氮质潴留者并不少见，约占25%。起病时即有高血压约占10%，然在30岁以后起病者中显著增多；随病程延长，伴高血压者超过40%。 【辅助检查】 镜下血尿者，尿红细胞以畸形者为主。约50%患者血清IgA增高，但与病情活动无关。血清IgA中λ轻链浓度增高。尿免疫球蛋白测定无特殊意义。血补体成分大多正常。某些补体成分或因子可能减少，主要见于有家族高发倾向病人中，但不具有诊断价值。约半数病人IgA-纤维连接蛋白聚集物测定值可有一过性增高，虽然有助于与其他肾病鉴别，但其与本病活动无关，故并无诊断价值。10%～15%病人可有IgA循环免疫复合物增高，32%病人有IgA类风湿因子水平增高。多项免疫学指标，包括病毒和食物抗原、抗体、T细胞亚群、HLA位点抗原等测定结果可有改变，但均无诊断价值。50%病人前臂掌侧皮肤活检中可见毛细血管内有IgA和C3等沉积。 【预后】 本病可有自发缓解，约占4%～20%。每年约有1%～2%病例进入终末期肾衰。寿命表统计分析显示10年肾存活率为80%～90%。估计最终发展成尿毒症者约35%左右。其余为持续的血尿或蛋白尿。提示预后不良的因素有：起病时即有肾功能不全、蛋白尿超过1.5g/d、高血压和无肉眼血尿；肾活检有肾小球硬化、间质纤维化、肾小球毛细血管被侵犯、弥漫增生和弥漫新月体形成等。 |