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在口服降糖药基础上及时加用胰岛素 英国糖尿病前瞻性研究UKPDS 比以往任何一项研究都更能帮助我们改进2型糖尿病的治疗观念。UKPDS证实，良好的血糖控制可以延缓2型糖尿病患者视网膜病变以及其他可能的微血管并发症的发生。此外，UKPDS进一步揭示了2型糖尿病的自然病程，即随着时间的发展β细胞功能逐渐衰退，因此，随着病程的进展，更需要强化治疗以保持良好的血糖控制。 例如，纳入UKPDS中的新近被诊断为2型糖尿病的患者，最初没有立即给予胰岛素而是接受积极的饮食治疗，但是3个月后，仅有15%的患者能够达到血糖控制目标空腹血糖108 mg/dk ，1年后的结果更糟。这一令人失望的结果显示，生活方式干预对于已经确诊的糖尿病患者成效甚微。UKPDS中的这些发现，对我们认识和思考2型糖尿病的治疗模式给予了重要启示。休 闲 居 编 辑 口服药联合胰岛素治疗优于单纯胰岛素治疗 UKPDS研究者得出的主要研究结论之一是，联合治疗将成为2型糖尿病的常规治疗，而且，胰岛素和磺脲类药物并不增加人们一直所担心的心血管病死亡率。持续了6年的Gkucose Study 2是UKPDS中的一项亚组研究，8个中心、826例新近被诊断为2型糖尿病的患者随机分配至单纯饮食控制组、单用胰岛素(首先给予长效胰岛素，如需要，进餐时再增加普通胰岛素)组或磺脲类药物(格列吡嗪或氯磺丙脲)组，但若患者空腹血糖持续>108 mg/dk，则加用胰岛素。按照UKPDS给药方案，两药物治疗组的效果都比单纯饮食控制组要好，而磺脲类药物组及时加用胰岛素治疗比单纯胰岛素治疗的效果更好。联合治疗方案组的患者6年平均HbA1c比单用胰岛素治疗组低0.5%，两组体重增加相似，但联合治疗使低血糖事件发生率更低。后来进行的其他磺脲类联合胰岛素治疗与单纯胰岛素治疗比较的小型和短期研究亦得出了相似的结果。根据UKPDS的主要研究结果，有效的血糖控制可以减少微血管事件10%～15%。 然而，口服降糖药联合胰岛素治疗方案一直没有得到广泛应用。除了早期缺乏联合治疗比单纯胰岛素治疗更好的大型试验证据外，联合治疗缺乏明确的生理学原理也是制约其应用的阻碍因素。UKPDS研究者认为，注射长效胰岛素可以改善夜间的血糖控制，从而有效减少糖毒性和脂毒性，使得磺脲类药物充分发挥其促进餐时胰岛素分泌的作用。另一种可能性是外源性胰岛素在注射后不能适应机体对胰岛素需求量的变化，特别是在运动期间，皮下胰岛素的吸收加快，使血糖波动。而磺脲类药物长期应用减少了外源性胰岛素的需要量通常20%～50% ，促进了内源性胰岛素分泌对基础血糖的调节作用，磺脲类药物还可能提高内源性胰岛素的正常下调，使血糖更稳定。正如在UKPDS亚组研究中所观察到的，这些作用机制使一天内的血糖波动幅度很小，还减少了发生低血糖的危险，最终在获得更低HbA1c的同时，未发生过多低血糖事件。 理论上讲，与胰岛素联合应用时这些机制不仅适用于磺脲类药物，也包括二甲双胍或噻唑烷二酮类药物，只是作用方式略有不同。最近的一项二甲双胍或噻唑烷二酮与持续皮下输注胰岛素联合治疗的生理学研究结果表明，二甲双胍使所需的胰岛素剂量减少30%，噻唑烷二酮类药物则使其减少达50%。然而，C-肽水平没有变化。在这种组织对胰岛素反应性提高的情况下，内源性胰岛素分泌的适度调节更有益于血糖稳定。同时应用主要作用于肝脏的二甲双胍，可以减少低血糖的危险；同时应用主要作用于肌肉和脂肪组织的噻唑烷二酮类药物，可以降低餐后高血糖。在一项小型、为期6个月的临床研究中，二甲双胍可改善多次胰岛素注射治疗2型糖尿病的疗效，在二甲双胍加胰岛素的联合治疗组中，患者的HbA1c达到6.5%，但在安慰剂加胰岛素组中HbA1c为7.5%。这一研究还证实二甲双胍加胰岛素联合治疗的另一优势——无明显体重增加，而体重增加这一不良反应通常在单纯胰岛素治疗中是非常突出的。 新产品的出现有望提高血糖控制目标 UKPDS报告可能低估了口服药与胰岛素联合应用的益处，因为在这个亚组中应用的药物是超过10年的老药，现在已被新一代药物所替代。氯磺丙脲和传统的格列吡嗪现在已很少应用，而格列美脲和缓释格列吡嗪的使用已经赶上一直在美国最广泛应用的格列本脲。牛超长效胰岛素已经不再应用，人超长效胰岛素也似乎被甘精胰岛素(gkargine)——一种长效胰岛素类似物(有效补充基础胰岛素)所取代。此外，二甲双胍、罗格列酮和吡格列酮在美国现在也开始逐渐被广泛应用。 随着糖尿病治疗领域新产品的应用，当前和今后的研究将补充我们对口服药联合胰岛素方案有效性的认识和理解。例如，一项研究是在口服一种或两种降糖药基础上，睡前给予NPH胰岛素或甘精胰岛素，比较其对血糖控制的效果和安全性。初步的报告显示(包括超过300例患者的资料以及来自两个随机治疗组的样本集合资料)，应用口服药加基础胰岛素的治疗策略有效控制血糖是可行的。在18周的胰岛素强化治疗后，HbA1c从8.6%降为6.9%。66%的患者达到HbA1c≤7%的目标。据估计，一些患者如果添加速效胰岛素可能更有利于进一步提高疗效。 已有学者计划进行长期心血管终点研究来验证这样一种假说，即接近正常的血糖控制可以减少2型糖尿病患者大血管发病率和死亡率，目前仅有流行病学证据支持此假说。在这样的研究中，必须使血糖控制目标达到HbA1c6.5%，而这一目标在UKPDS研究中，无论是单药治疗还是早期联合治疗亚组都未能保持，这对新近进行的多种新药联合应用的研究是一种挑战。 |
