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２型糖尿病治疗新药那格列奈 2型糖尿病的致病原因主要有两个：胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷。近15～20年中，胰岛素抵抗被视为糖尿病发病的关键，而人们对胰岛β细胞功能缺陷的重视不够。事实上，除极少数综合征患者外，人体一般只有出现了胰岛β细胞功能缺陷，才会发生2型糖尿病。因此胰岛β细胞功能缺陷是引发2型糖尿病的根本原因。 那格列奈代表了新一代具氨基酸结构的降糖药物。已知氨基酸是有效的促β细胞胰岛素分泌剂。那格列奈是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物。本品具有独特的结构，在化学和药理学方面有别于其他口服降糖药。休闲 居 编 辑 本品具有“快开-快闭”的作用机制，起效迅速，与受体的结合时间只有2秒，快速解离，作用短暂，而其它降糖药如瑞格列奈和格列本脲与受体的结合时间长达3分钟。本品用药后15分钟可恢复接近人体正常状态的初相胰岛素分泌，可控制餐时血糖高峰，不发生低血糖，并可起到保护胰岛β细胞的作用。 1 药效学 本品是一种D-苯丙氨酸衍生物，通过与胰腺β细胞膜上的ATP敏感性钾通道(KATP)偶联受体相互作用，刺激胰岛素分泌。本品引起的胰岛素释放模式类似于正常人在葡萄糖负荷后的胰岛素分泌。 本品的促胰岛素分泌反应在血糖正常时比血糖浓度较高时明显降低。由于这种迅速可逆的葡萄糖敏感性，本品不引起长时间的胰岛素分泌。 1.1 “快开-快闭”作用 本品独特的作用模式是“快开-快闭”，在葡萄糖敏感状态下选择性地刺激胰腺β细胞释放胰岛素。本品与KATP通道之间的相互作用使浆膜去极化，随即通过电压敏感性L型钙通道的开放，引起钙离子内流和胰岛素分泌。 各种胰岛素促分泌剂的药理学性质各具特点。例如，本品引起的胰岛素分泌比瑞格列奈更快，而维持时间比瑞格列奈和格列本脲短得多。此外，与本品相比，起效快速的磺酰脲类降糖药在体内的药动学以及起效时间都相对慢得多。 本品不引起长时间的胰岛素释放，因此，可避免促胰岛素分泌的持续刺激来减轻β细胞的负荷。动物模型试验也显示，本品能加强β细胞对葡萄糖的敏感性，而不影响基础胰岛素的分泌。因此，本品“快开-快闭”作用和对葡萄糖敏感的特点使胰岛素只在需要的时候适量分泌，从而避免了慢性胰岛素血症的不利影响。 1.2 对b细胞钾通道的选择性 由于KATP通道广泛分布于心血管组织，对影响KATP通道的治疗药物需进一步关注的是其对心血管系统功能的潜在影响。膜片钳夹技术已用于有关研究，与瑞格列奈和格列本脲相比，本品对心脏、主动脉和胰腺组织KATP通道的选择性研究证实，大鼠胰腺β细胞KATP通道对本品的敏感性显著高于(300倍)心血管组织。相反，瑞格列奈选择性较差，而格列本脲对KATP通道的作用，在心脏和β细胞之间并没有选择性。这就提示本品对心血管KATP通道的作用比瑞格列奈和格列本脲都小，因而干扰心血管系统功能的可能性也较小。 1.3 临床应用的基本原理 本品所具有的多种特性使其成为2型糖尿病治疗的理想药物，尤其是伴有其他疾病或早期糖尿病的患者。本品是一种“快开-快闭”，即起效快、作用时间短的促胰岛素分泌剂，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性初相胰岛素分泌相似。它可以有效地增强初相胰岛素分泌，从而降低餐时血糖高峰，而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第二相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向。此外，胰岛素分泌模式的正常化能减少胰岛素对胰腺β细胞的刺激，从而潜在性地保护β细胞的功能。 餐前1～30分钟服用本品，可以有效地控制餐时血糖波动。本品对β细胞的作用受控于周围血糖浓度，因此，如果不进餐就无需服药。这种灵活的给药方式使本品很容易在进餐时同时被记住，大大增加了患者对服药的依从性。 2 药动学 本品还具有许多独特的药动学特性，有助于其在2型糖尿病治疗中的临床应用。 2.1 吸收和生物利用度 对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐前10分钟内，本品的吸收加强；与空腹状态相比，Cmax下降34%而Tmax延长22%。 2.2 分布 在体循环中，本品与血浆蛋白广泛结合，且不依赖于血药浓度。体外试验显示，多种药物与本品均未见相互作用，提示本品与其他药物相互作用的可能性较小。本品进入血细胞的量很少，单次口服给药后，全血中的含量与血浆含量之比小于0.7。 2.3 代谢 本品口服后经一系列代谢过程排出体外，以原型排出的不到16%。其在人体和动物中的主要代谢途径相同，至少涉及2种细胞色素P450同工酶。本品有多种代谢产物，其主要代谢产物降血糖的效力为母体化合物的1/4～1/7。 2.4 消除 本品及其代谢产物可迅速而完全地消除，其消除半衰期(t1/2)约为1.3小时。在人体，主要消除途径是肾脏(约85%)，24小时内可完全消除。约16%的药物在尿液中以原型排出；33%主要以羟基代谢产物排出；29%以小分子代谢产物排出。重复给药尚未见本品在体内蓄积或残留。 3 临床疗效 II和III期临床研究显示，本品120和180mg餐前服用，具有持续的临床效果，同时对空腹血糖(FPG)也有中等程度的降低作用。本品120mg可作为最佳剂量，无需调整。对于2型糖尿病患者，在此剂量时，可以观察到胰岛素的迅速释放，从而有效降低餐时血糖高峰，同时糖基化血红蛋白(HbA1C)和FPG也从基线水平明显下降，且不影响其耐受性。 在一项双盲安慰剂平行对照III期临床研究中，152例单纯饮食控制效果不佳的2型糖尿病患者经8周的治疗观察，患者分别接受安慰剂、本品120mg或格列本脲的剂量调整方案 (即开始2周一日1次5mg，以后增加到一日10mg，直到研究结束)。研究结果表明，本品可以使餐时血糖高峰从基线水平非常显著地降低。在研究终点时，本品的降糖作用比安慰剂大10倍，比格列本脲大2倍。终点时与基线状态相比，本品和格列本脲都可以降低12小时的血浆葡萄糖水平，但所观察到的情况有很大差异，格列本脲不能阻止餐后60分钟内血糖的快速初始升高，而本品在餐后15分钟就可以起效，表现出对餐后血糖更快的控制作用。 诺华公司1999年报道的一项研究将701例2型糖尿病患者分成4组，分别为二甲双胍(一日3次，每次500mg)组，本品(一次120mg，三餐前服用)组，二甲双胍和本品联用组以及安慰剂组。患者进入研究前均接受单纯饮食治疗。研究结果显示，与安慰剂组相比，二甲双胍组和本品组HbA1C明显降低，但本品在降低葡萄糖水平方面比二甲双胍更为明显。本品和二甲双胍的耐受性均良好。二甲双胍和本品联用组，可见HbA1C、葡萄糖AUC和FPG均出现具有临床意义的改善，两药具协同作用。 2000年诺华公司报道的另一项随机双盲研究，纳入179例只采用过饮食和运动治疗的2型糖尿病患者，这些患者三餐前服用本品 (120mg) 或接受阿卡波糖 (一日3次，前4周每次50mg，随后每次100mg)治疗。比较24周后患者HbA1C降低的百分数，结果显示，本品组患者在完成研究时60% (42例/70例)达到HbA1C＜7%，而阿卡波糖组相应的仅为38%(28例/74例)。在24周治疗期间，本品的不良反应事件较少，为49%，而阿卡波糖组为65%。表明与着眼于延缓葡萄糖吸收的阿卡波糖相比，控制餐时血糖高峰的本品，在降低HbA1C方面更有效，且耐受性更好。 广泛的临床前和临床研究已证实了本品的有效性。研究显示，本品能恢复2型糖尿病患者缺失的初相胰岛素分泌。餐前即刻服用本品，可使胰岛素的分泌随着血糖水平的升高而迅速启动。在相对较短的时间内，胰岛素浓度迅速达到峰值并很快恢复到基线水平。这种“快开-快闭”的胰岛素作用有效降低了2型糖尿病患者的餐时血糖高峰，减少了出现高胰岛素血症和低血糖的危险。 另外，本品独特的促胰岛素分泌作用，可降低2型糖尿病患者的HbA1C和FPG。本品的治疗靶点是餐时血糖高峰，而包括格列本脲和二甲双胍在内的其它降糖药则主要是通过降低FPG来发挥疗效。除了单药治疗来控制血糖外，本品与作用模式互补的药物如二甲双胍及噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂合用时，具有更佳的协同降血糖效果。 |