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老年机体生理、病理特点及其对药物的影响 第一节 概述 随着科学的进步，人民生活和卫生保健事业的改善，人的寿命明显延长，老年人口比例不断增加。我国解放前平均寿命大约在３５岁左右。解放后，据１９８５年统计，我国平均寿命迅速提高，达到了６８～９２岁。因老龄人口的增加，药物的消耗与药物不良反应的发生率也大大增多。为了保障、增强老年人的健康水平，减少用药数量和降低药物不良反应的发生率，医务工作者首先应努力研究老年人的生理、生化特点与变化规律，弄清衰老过程中体内各生理系统的结构与功能变化机理和影响因素；其次，为了提高药物防治疾病的效果、减少药物的不良反应，必须深入了解老年机体各组织、器官对药物作用的反应性改变及其变化规律；第三，老年机体生理、生化改变，也必然会改变机体对药物的代谢能力和方式，只有深入了解药物代谢动力学在老年机体与年轻人的异同，才能制定出对老年病人的合理用药方案。 休 闲居 编 辑 人们寻找“延年益寿”、“长生不老”的良方妙药已有悠久历史。但事实上，直到目前为止,并没有找到妙药与有效的方法。历史事实表明，单纯寻找方药的观点是行不通的，“长生不老”药是没有的。研究老年人用药的目的，主要是为了解除老年人疾病的痛苦并提高老年人机体与生命的素质。人总是要衰老的，生死是客观规律。为了延长生命和提高生命质量，应当采取综合措施，如适当的体育锻炼，合理的饮食，良好的卫生习惯，乐观的情绪，规律的生活等等。经验证明，这些都是行之有效的措施，药物用之得当能达到防治疾病的目的。就是所谓的营养药物，也是在机体因某种程度缺乏营养时才能起到应有的补益作用。健康的机体，只要饮食合理，从食物中所摄取的营养素是足够的，无根据的盲目应用所谓补药、维生素、某些激素等，对机体的健康有害无益，不可不慎。 第二节 衰老的特征与理论 一、衰老的特征 人的老化是一个漫长的过程，它的开始可追溯到卵子还没有受精以前。可以说从生命的一开始，即从最初受胎开始，就同时意味着老化（衰老）的开始。因此，人体从初生、发育到成熟、衰老这一系列变化过程都是向老化发展的过程。 衰老的基本特征可归纳为： （１）衰老的普遍性：衰老过程在多细胞生物中是普遍存在的。 （２）衰老的内在性：衰老是生物体必然的内在性退变过程。 （３）衰老的累积性：衰老在生物体内是逐步累积加重的。 （４）衰老的不可逆性：衰老变化一旦发生，常常是不可逆的。 （５）衰老的可预见性：生物的衰老过程是可以预见推测的。一般 超过６５岁的老人，约有３０％出现各种生理功能减退。这种生理功能减退情况在平时可处于平衡状态，一旦受到感染、外伤，以及各种内外环境改变的影响，可因适应性不全而即刻危及生命安全。老年人进入８０岁以后，各方面的生理功能减退更明显。 二、衰老的不同水平 在衰老过程中机体从宏观到微观产生了一系列的变化。随着科学技术的进步，人们对衰老变化的认识也在发展和深入，迄今已在不同的水平对衰老变化进行研究，并积累了相当多的资料。 （一）整体水平的衰老 这是不借助显微镜就能一目了然的衰老变化，如老年期须发变白、稀疏或秃顶、额头眼角出现皱纹、上睑松垂、下睑肿胀如袋、手背皮松可捏起皱褶而短时不落、曝晒机会多的皮肤常出现黑褐色斑痣、角膜出现“老人环”、牙龈萎缩使牙齿渐长，易于松脱。此外，老年人体重身高都有所下降，肢弯背驼、肌力下降、步履缓慢，加以视力、听力减弱、反应迟钝，逐渐达到“老态龙钟”的地步。 （二）组织与器官水平的衰老 上述整体水平的衰老变化人所习见，但产生这些变化的机理却只有进一步从组织与器官水平的衰老上来探讨。例如椎间软骨盘萎缩导致脊柱变短而影响身高、皮下结缔组织中弹性纤维失去弹性会导致皮肤松弛、局部黑色素细胞增生会使皮肤出现色素斑。在呼吸系统，老人肺每分钟摄氧量减少，肺活量下降，这种情况，可能是由于肋软骨钙化，肺泡管与呼吸性细支气管扩张，支持肺泡的弹性纤维网减少或变粗等原因引起的。在循环系统，心输出量下降，而心肌此时有大量脂褐素沉积，瓣膜与心内膜加厚，传导系统的起搏细胞数减少，动脉趋于硬化。在排泄方面，老人肾小球数目减少，近曲小管基底膜加厚，导致肾小管功能下降。在神经系统，老人某些脑区的神经细胞减少，脂褐质沉积，传导速度下降，这会使人想到老年人记忆减退、反应迟钝、睡眠时间减少等功能上的退化。总之，组织与器官的衰老变化带来功能及行为的变化。 （三）细胞水平的衰老 体内细胞在衰老中的变化可能直接或间接影响到所属器官的衰老。首先，有人认为在某器官内细胞的丧失如得不到补充就会影响该器官的功能。在出生后基本不再分裂的细胞（如神经细胞、肌肉细胞）就是如此。但由于迄今还不可能对同一个体从年轻到年老来计算某器官的细胞数进行比较，在横向研究中因技术的局限性或病理条件的干扰，细胞减数的精确性仍是个复杂的问题。其次，人们发现随年龄增长细胞的结构与功能都产生某些变化。最突出而普遍的变化是脂褐质的堆积。特别在老年神经细胞及心肌细胞内脂褐质颗粒显著增大、增多，但对它的功能意义或病理学作用还不很清楚。其它细胞器如胞核、核膜、线粒体、溶酶体、质膜等的衰老变化都有不少研究报道。不过由于细胞在体内要受到内环境的影响，所谓衰老变化往往不是细胞自身的变化，更谈不上是衰老的原发性变化。为了简化影响细胞生存的因素，人们把离体培养的细胞作为衰老模型进行研究。这是由于１９６０以来海弗利克（Hayflick）等人建立了人胚肺二倍体成纤维细胞株（如ＷＩ-３８），知道离体细胞大约可培养５０±１０代。其中接近最末的若干代细胞（第Ⅲ期细胞）分裂能力急剧下降，并出现一些形态与生化的改变。人们认为这是细胞衰老的理想模型。离体培养的细胞已不限于成纤维细胞，对淋巴腺、内皮、平滑肌等细胞都已在体外培养建株。这对研究衰老的机理、老年病的模拟以及抗衰药物的初步筛选都是非常有利的。 （四）分子水平的衰老 上述整体、组织以及细胞水平上的衰老变化都离不开原生质成分及其生化反应的改变，特别是原发性的衰老变化恐怕同蛋白质、核酸等大分子遮衰老中的变化是分不开的，在衰老中蛋白质的合成各步都有变化，包括蛋白质的修饰、信使核糖核酸（mＲＯＡ）水平的改变、脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）的结构与功能的变化等等。 蛋白质最重要的翻译后修饰为赖氨酸残基的糖基化反应。胶原蛋白糖基化的结果是产生交联 ，导致酸溶解性降低，胶原趋向僵硬。另一个重要的变化是氨基酸的消旋作用－即左旋镜像体随时间进展消旋为右旋镜像体。例如人衰老的晶体蛋白和白内障晶体中右旋对左旋氨基酸的比值增高。目前对消旋的生物学意义虽不甚了解，但有人计算人齿釉质的天门冬酸每年有０.１％由左旋转变为右旋，认为是很好的生物学标志，衰老中蛋白质合成与降解都下降。这样每个细胞的蛋白质含量就看不出什么变化，至于合成的下降可能与mＲＮＡ的聚集随年龄增长而下降有关。关于ＲＮＡ合成的年龄变化，研究结果颇多矛盾，分析是由于研究方法不够准确以及对胞内核苷酸库不易掌握所致。重复性较好的研究结果是染色质在衰老中热稳定性（即令５０％ＤＮＡ变性的温度）升高，神经细胞的染色质对小球菌消化作用的抗性也随年龄增加。据说同老龄动物核小体重复单位从平均长度１６４对碱基延伸到平均１９９对碱基有关。近年来还有人发现老龄动物ＤＮＡ的解链速率在含高浓度尿素的碱性溶液中下降。细胞衰老还与ＤＮＡ结合蛋白的显著改变有关，ＤＮＡ与组蛋白的结合随年龄增长而增多。在染色质内组蛋白与非组蛋白的比值上升，这些变化可能使转录能力随年龄增长而下降。 ＤＮＡ在损伤时的修复能力随年龄增长而下降，ＤＮＡ的甲基化在衰老中有所丧失。遗传对寿命和衰老的影响是近年来在分子水平研究较多的问题，有人用衰老细胞的ＲＮＡ显微注射到年轻细胞则使年轻细胞停止生长，有人通过细胞杂交证明衰老细胞抑制因子阻断细胞的增生，更有人用细胞杂交方法证明控制衰老的因子在培养中被定位在人的１号染色体上。把１号染色体加到仓鼠细胞内会引起细胞衰老。看来在分子水平上的衰老研究正在步步深入，前景可观。 三、衰老学说 （一）程序衰老说 此说认为衰老同发育、生长及成熟相似，都是由某种遗传程序规定，按时表达出来的生命现象。例如鸡胚发育到第４天后与体壁相连的翅芽后方出现了细胞坏死带，由此才发育出能伸展的翅膀。人胚手指、足趾的发育也有类似情况，约在５５天指（趾）间的蹼才坏死，使各指（趾）分开，出生后各器官的生长发育、恒齿对乳齿的替换、胸腺的发育和萎缩、月经的初潮与闭经等等也都是按一定程序表现出来的。换言之，似乎有个“生物钟”支配着这些生命现象循序展开。实验证明，这个“生物钟”在细胞核内，亦即核内ＤＮＡ控制着个体的衰老程序，因此，这一学说属内因论，但ＤＮＡ如何控制衰老目前有各种猜测，主要是：1.有专门的“衰老基因”按时活跃地表达〖ＨＴＳＳ〗有些实验证明在人的第１号染色体上似有引起衰老的基因。随着分子生物学的发展，研究者已在一些物种找到了与衰老有关的基因，只是对其具体功能还了解甚少。2.基因密码受到限制〖ＨＴＳＳ〗从而使细胞失去转译遗传信息的能力。在这方面有人对携带氨基酸的转移核糖核酸（tRNA）在衰老中的变化做过研究－也有人把老年细胞内组蛋白与染色质结合比年轻细胞紧密作为密码受限的证据。3.重复基因耗损〖ＨＴＳＳ〗基因组里的ＤＮＡ核苷酸顺序颇多重复，这有利于遗传信息的表达。当基因遭受随机性损伤时，重复基因可以补偿损失，但随年龄增长这种棕复基因逐渐消耗，终而导致衰老。遗憾的是这种见解还缺少有力的证据，但有人证明寿限长的哺乳动物为mＲＮＡ编码的基因比寿限短者多。4.ＤＮＡ修复功能下降自然条件下基因的损伤是难免的，但细胞有修复损伤的能力。当此能力下降时则受损的DNA在细胞内积累，导致表达异常，因而衰老。这方面实验工作较多，例如发现老年不易清除受损的核苷酸，姊妹染色体交换增多，长寿动物的DNA修复系统比短寿的种类完善等等，都支持了这种见解，但是以“程序外DNA合成”作为指标的实验却不易取得一致的结果，因此关于修复功能下降的设想也需进一步研究。除上述四个方面外，近来又有实验证明衰老细胞的胞膜上存在某种DNA抑制因子，可抑制年轻细胞的DNA合成。总之，遗传控制衰老的分子机理正在引起研究者越来越大的兴趣。 （二）体细胞突变说 此说认为机体的体细胞可产生突变，使功能下降，从而导致衰老死亡。突变（亦即基因的损伤）可能由于环境本底的辐射作用，或拟放射性媒质在体内的积累。二次大战及放射生物学研究的发展引起人们对此说的极大兴趣，支持此说的实验主要是接受电离辐射可缩短寿命。有人认为损害细胞的突变属显性突变，另有人则主张其为隐性突变，两种见解都曾遭到反对，对此说的支持性实验主要来自柯蒂斯（Curtis）与弥勒（Miller），他们比较了小鼠再生肝分裂细胞的染色体畸变率，发现这种染色体异常现象在短寿品系小鼠比在长寿品系中发生频率高，从而为此说积累了证据。但对这类研究结果也有过争论，另外有些实验直接反驳了体细胞突变说，例如，倘使突变说正确，则自交动物应比远交动物寿命长，因自交动物大多数基因位点是同配型的，对随机性损伤的抗性较大，但事实上恰恰相反，如著名的杂种优势现象以及小鼠和果蝇都是自交使寿命缩短。 最有说服力的是用蜂做的实验，在研究辐射效应与寿命时比较了单倍体与双倍体动物，证明虽然单倍体对电离辐射更敏感，但两种动物寿命相同，这种结果与衰老的体细胞突变说很难协调一致。还有人认为，从逻辑上讲辐射缩短寿命的机理未必与正常衰老的机理有什么关系，不少促寿的实验处理与衰老不相干。 近十多年来对此说的直接实验不多了，但较新立论的体细胞突变说又有了实验的支持，例如在衰老中随机出现可动基因或基因叠接的可能性仍待用现代生物学技术来检验。可能这类机制不仅对限制寿命而且对改变最大寿限的特殊过程都有重要意义。总之，从现代分子遗传学角度重新检验这一学说仍有必要。 （三）错误成灾说 这是由奥格尔（Orgel）首先提出的。他认为细胞在合成结构蛋白过程中完全有可能随机地发生错误，包括掺入氨基酸的种类或氨基酸排列位置的错误，如果出错在酶蛋白的活性中心则会使酶活性或特异性降低。如果出错在与信息传递有关的DNA或RNA聚合酶，则会产生有差错的DNA或RNA，由此会导致又一轮的合成错误。如此重复，导致错误按指数增加，使细胞乃至个体衰老、死亡。此说提出后引起不少研究者的注意，希望通过实验予以证明。于是有人测定了不同代龄培养细胞中的酶蛋白耐热性，用来推断其中有无异常蛋白成分以间接证明合成有无错误。有人利用测不同年龄动物细胞中非活性酶的含量作为错误合成的标志。有人利用氨基酸类似物饲喂动 物或培养细胞，观察其对寿命的影响，根据是氨基酸类似物代替正常氨基酸掺入蛋白时等于合成出了差错。还有人利用病毒感染各龄细胞观察老细胞合成病毒蛋白是否出错，亦即老细胞对病毒性能的维持和传代有无错误。更有人比较蛋白质在不同龄动物体内的更新速度。在所有上述的研究中有些成果支持了错误成灾的理论，但不能支持此说的研究结果也不少。现在还不可能对此说完全肯定或彻底否定，不过多数学者似乎不同意错误成灾是衰老的原发机理。纵然从核酸到蛋白质的信息传递中不排除出现错误，且出现频度在衰老中轻度增加，但还不清楚这种公认的增加在引起衰老或老死方面有何重要意义。在老年机体细胞内也不排除存在异常蛋白成分，但不等于直接证明了随年龄增长错误合成增加，且异常蛋白存在的意义同样是尚待深入研究的。 （四）自由基说 此说首先由哈曼（Harman）提出，意指衰老过程源于自由基对细胞及组织的损害。在生物代谢过程中自由基不断产生，并对自身组织发挥毒性作用。例如：自由基攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，对膜结构及有关酶都造成危害，特别是线粒体，氧的利用率高，是自由基的重要来源，线粒体DNA缺少保护蛋白及修复能力，因而最易受自由基的损害，可经过氧化反应生成强力交联剂丙二醛，使DNA发生交联或断裂失活，其它细胞器的膜脂过氧化反应也会导致大分子交联，不易被溶酶体酶消化，随年龄增加而成为脂褐质类沉积物。膜脂过氧化还会影响膜流动性、通透性和完整性。身体各部成分都有随机遭受自由基损害的可能性。如胶原蛋白与弹性蛋白的氧化改变，粘多糖的氧化降解、血清及血管壁成分的过氧化损伤导致动脉微血管的纤维化等等。又如随年龄增长而增加的内源性自由基导致抑制性的Ｔ-细胞功能下降，从而自体免疫反应在老年增多。 虽然自由基无所不在，随时产生，但机体有天生的防御系统来保护细胞组织免受损害，因此，自由基的损伤在防御体系不足的情况下随年龄增长累积起来，终而导致衰老死亡。自由基学说已提出30多年，虽然限于技术条件，目前还不能直接测定自由基对衰老的影响，但已有不少间接实验支持这一学说，例如给实验动物以自由基反应抑制剂可加强动物免疫功能、神经活动、延缓脂褐质堆积，甚至延长寿命。此外，给雌小鼠饲以不同的脂肪，随着不饱和脂肪的量与不饱和程度的增加可使自由基反应加强，导致雌鼠乳腺癌发生率上升，说明内源性自由基反应和离子辐射一样可以致癌，这也是自由基促衰老的一个方面。另有些实验是测定不同年龄机体内的抗氧化剂水平，证明大鼠随年龄增加主要防御超氧化物自由基的超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，老人血液中硒及硫醇水平降低，血浆、血小板、白细胞的维生素C水平显著低下，这些抗氧化剂水平的下降反映了老年机体对自由基的抑制能力下降，因而这类实验也间接地支持了自由基学说。 但是也有一些实验不能证明抗氧化剂一类药物可以推迟衰老。有人分析那些用抗氧化剂导致延寿的实验是因为动物食欲不振，反映为体重减轻，因此，无形中的限食似比抗氧剂更起延寿作用。由此看来，关于自由基对衰老的作用机理仍有争论，有待更深入的研究。 （五）交联学说 此说首由布乔克斯汀提出，他认为“衰老是由于在蛋白质分子之间随机产生的鞣制作用架桥、细胞的酶无法将桥破坏，这种不能修复的鞣制作用可由体外的鞣剂引起，或由不寻常的生物学副反应引起，还可能在蛋白质的特殊部位形成，不论何种情况，结果是体内蛋白鞣制的积累，导致众所周知的衰老”。这里所谓“鞣制”本是硝皮工业的术语，在化学上称作“交联”。这一学说是把异常或过多的大分子交联作为衰老的原因。 在正常代谢过程中经常会出现交联现象，因此，在所有生物细胞内都可找到大分子的交联反应。如全身结缔组织的主要成分胶原纤维，在其发育成熟过程中离不开交联作用，若把抑制交联的药物（如β-胺基丙腈）投给动物就会引起骨畸形、肌腱断裂等强度低下的变化。但随着年龄增长交联起的作用也在变化，老年胶原纤维不溶性及化学稳定性增加，僵硬度也增加，其根源也在于胶原蛋白亚基分子间的交联。 交联学说提出者曾作过大量实验企图证实此说并向应用方面发展。例如培养皿中充以具交联分子分布的混溷琼脂溶液，用以试验各种接种的微生物能否分泌可溶解交联分子的酶，希望找出抑制交联的酶用于抗衰老。近来该作者又有实验，即利用不同的交联剂使年轻人脑蛋白质交联，结果与对照的老人脑蛋白相似，以此证明交联确系导致衰老的重要原因。根据交联学说也有人进行了抗衰老的尝试，即利用一种抑制胶原蛋白交联的特异药物，叫山梨豆中毒因子，给动物服用。有的结果可延长动物平均寿命，有些结果又对寿命无影响。看来仍需重复验证。 总之，在目前还缺乏稳定可靠的实验证据来说明大分子交联是衰老的原发变化，从导致交联的原因看多认为是自由基引起的过氧化作用使然。如此说来，又同自由基学说分不开了。 （六）神经内分泌说 此说认为神经元及有关激素的功能下降是衰老过程的重要环节，就两者在生理上的整合作用而言，这一学说是很吸引人的。其主要理论是下丘脑、垂体、肾上腺犹如机体的“生物钟”，是调节衰老过程的主要场所，衰老时神经内分泌系统的功能变化导致或调控着全身功能的退行性变化。芬奇（Finch）指出，下丘脑对功能下降有依次影响的级联效应（cascade）。神经内分泌系统调节早期的发育生长及青春发动，控制生殖机能和代谢，并部分地控制全身所有器官的活动。有几个方面的工作支持这一学说，例如雌、雄老年大鼠因下丘脑促生殖激素释放激素分泌减少而使生殖力下降，下丘脑分泌减少又可能源于下丘脑的儿茶酚胺活性下降。还有人证明大鼠随年龄增长而生长激素的波动式分泌下降，这些变化对一般生理功能有深刻影响。其它方面的研究证明某些脑区的脑细胞在老年丧失，对神经递质的反应性也有所下降。 另一方面，研究垂体激素的作用和切除垂体后的效应也倾向于肯定神经内分泌系统是衰老的基础。切除大鼠垂体并代之以外加的垂体激素（限于人们已知的激素）则大鼠寿命延长。这一实验的首创者登克拉（Denkla）认为老年大鼠的最小耗氧量比青年鼠低，T４反应时氧耗增加量也变小，切除垂体则这类变化消失，说明垂体中存在着一种从未知晓的降低耗氧量的（decreasing consumption of oxygen，DECO）激素，可能在青春期甲状腺激素刺激下开始释放。它的主要作用是使老年氧耗降低，甲状腺激素效能下降，有人称此物为“死亡激素”。虽然登克拉的设想很巧妙，但纯品DECO并没有分离出来。有人认为他的实验人为效应的可能性很大，如果所用的小动物本是易患典型垂体瘤的，那么去掉垂体的延寿实验可能是因阻止或拖延了肿瘤的发生。因此，登克拉的研究仍须慎重对待。不过神经内分泌系统的衰老确实与全身的衰老表现有关，加深研究可使我们对衰老的认识更全面，只是目前还不能肯定这一系统如何在更基础的水平上调节衰老过程。 （七）免疫衰老说 此说首由瓦尔福特（Walford）提出。根据是年龄增长免疫系统功能下降，如T淋巴细胞功能下降则对疾病感染的抵抗力下降，而且免疫系统的可靠性也下降，如随衰老自体免疫病增多。一般说来，体液免疫在人和动物终生大部分时间内都保持正常水平，对那些不需要胸腺功能的免疫反应更是如此。细胞免疫则不然，例如在短寿的A／J小鼠1岁时T细胞反应能力实际上已不存在，而长寿品系小鼠T细胞失效时间比短寿品系要晚得多，大多数寿命两岁半的小鼠到一岁细胞反应能力已很低。瓦尔福特认为大小鼠免疫系统的衰老变化与主要组织相容性复合体的基因有关，即使在组织相容性复合体位点不同的协同基因型（congenic）动物最高寿命也不同，表明寿命受此位点的调节。有人指出此位点还调节超氧化物歧化酶及混合功能的氧化酶水平，这一发现把免疫学说同自由基学说联系起来了。 免疫学说是很引人注意的，因免疫系统有主要的整合作用并对保健至关重要。另一方面主要组织相容性复合体的作用还不容易解释，因为寿命差异可能只源于对专门疾病的预防，像哺乳类那样复杂的免疫系统不是动物界中普遍存在的，这表明很难承认免疫系统在一切有机体中都有生物钟样的作用。免疫系统的变化不易区分是衰老的原发效应还是续发效应。而且它与别种细胞的变化也无大差异，因此免疫衰老学说的意义还很难评价。 |