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基因治疗能让心脏血管“发新芽” 重症冠心病患者内科治疗效果不佳，大部分病人行搭桥术风险极大或丧失手术机会。这类病人死亡率高，生活质量低，在情况允许下，应该行基因加激光治疗。这一新疗法的治疗范围应在心肌缺血部位。治疗后，病人的新生血管生成后，可向坏死部位爬行，缩小心肌坏死区域，进一步改善心脏功能，达到理想的治疗效果。 寻求有效治疗广泛弥漫性冠脉病变等晚期重症冠心病的方法一直是心血管病学者研究的课题，而利用外源性血管生长因子基因促进心肌血管新生，从而达到心肌血运重建则是近年发展较快的新方法。 休 闲 居 编 辑 基因治疗是指将编码某种具有生物活性的物质（一般是蛋白质或肽）的基因，通过载体或直接地转移到人体器官或组织的细胞内，使其在局部表达该活性物质，从而达到相应的治疗或预防目的的疗法。 促使血管新生是治疗晚期冠状动脉病变的理想对策，但一般情况下，正常成人内皮细胞的增殖率很低，血管新生仅见于某些病理状态。血管生成的主要刺激因素是缺血、缺氧、炎症反应和切应力改变等。 血管生成是指微血管通过“发芽”的方式形成新生毛细血管的过程，参与其生物学调控的主要是血管生成促进因子和抑制因子，两者的共同作用决定了血管生成的状态。血管重塑及开放是指生长因子一则刺激血管壁细胞分裂、增殖，使原有的微动脉变成较大的动脉，管腔增粗；二则使已存的侧支血管扩张和开放。参与血管新生的生长因子主要为多肽类因子和一些非肝素结合的低分子量因子。目前已进入临床试验阶段的因子是血管内皮细胞生长因子和成纤维细胞生长因子。 血管内皮细胞生长因子（VEGF）的生物学作用主要为增加血管通透性，它可作用于毛细血管后静脉和小静脉，使血浆蛋白（包括纤维蛋白原）渗入血管周围组织间隙中，促使成纤维细胞、内皮细胞及巨噬细胞等更容易迁移至纤维蛋白凝胶，形成高度血管化的结缔组织。它还具有高度特异性的促内皮细胞有丝分裂原作用，并可诱导血浆蛋白溶酶原激活物及其抑制剂、组织因子、基质胶原酶等在细胞中的表达，有利于血管生长。 成纤维细胞生长因子（FGF）主要构成有丝分裂原性多肽家族，具有高度同源性，其对许多类型细胞不仅具有促有丝分裂作用，而且有分化作用，既促进内皮细胞，又促进纤维母细胞和平滑肌细胞的增殖。因此，它不但有引起毛细血管，还有引起细小动脉血管新生的可能性，但其又有形成肥厚病变的危险。较多的实验研究表明，FGF－1和FGF－2不仅能使心肌灌注改善和侧支循环增多，而且可改善左室整体和局部功能。 实验表明，VEGF表达导致心肌TGF－β的上调，导致新生血管的形成和原存血管的扩大，可使侧支血管直径扩大20倍，使侧支血管组织的重量增加50倍。侧支血流的增加，可能是介导新动脉血管重塑的因素。FGF－2可提高实验兔缺血心肌中高能磷酸盐的代谢。有研究发现，FGF－2能增强VEGF的表达，并推断联合应用VEGF和FGF促进血管新生的作用更强。 近来，美国和欧洲的一些心脏中心陆续开始进行VFGF或FGF的临床试验，迄今已逾300例，治疗方式分为基因治疗和蛋白治疗。前者可在局部表达产生蛋白多肽而发生作用，类似于缓释剂，作用持久，且易控制。后者半衰期比较短，须反复给药，可能引起全身反应或其他部位的副作用。 基因治疗的载体问题是当前研究的重要方向之一。心肌细胞的基因治疗方式有两种：一是体外培养细胞，如血管内皮细胞导入外源基因再将转染的细胞置入体内。另一种方式是通过载体直接将表达基因导入心肌血管组织，常用的载体有脂质体―质粒复合体、质粒或裸露脱氧核糖核酸（DNA）及病毒。目前用于冠心病临床试验的基因载体主要为质粒和腺病毒两种。质粒是一个通过遗传学的方法设计的包含一个表达暗盒和终止信号的双螺旋环状DNA，转染率比较低，须大量导入靶器官，免疫反应较轻。而病毒载体则不然，是一个有效的转染载体，缺点是非特异免疫反应表达时间短。 接受基因治疗的心脏病人主要是不宜接受常规心肌血运重建治疗的晚期重症冠心病心绞痛患者，其入选条件与排除条件在试验中是严格限定的。此项新疗法的效果如何？从已结束的I期或II期临床试验来看，无论VEGF还是FGF基因治疗，总体效果令人满意，即心绞痛前、心肌灌注和运动试验得到改善。术后3年随访病例无肿瘤及其他相关并发症发生，说明此项治疗是安全的。 但这一新方法的疗效与治疗方法及途径有很大关系，如采用血管内注射（包括静脉内和冠脉内注射），可使病人心绞痛症状改善，运动时限延长，但术后心脏并发症达10％。动物实验和临床研究均有证据表明，血管内注射血管生长因子，其潜在危害是可能加重粥样病变，进而导致斑块不稳定。此外，大剂量注射VEGF或FGF均有导致低血压的危险。 直接心肌内注射是目前多用的新技术，该方法从理论上讲优于冠脉内注射，因为后者在首次注射后不能被心脏较多地摄取。应用腺病毒载体携带人类VEGF121基因直接注射猪慢性心肌缺血的实验结果显示，负荷状态下，心肌缺血面积明显减小，缺血区域节段性室壁厚度明显改善，病人的心肌小血管增生，局部心肌血运改善。 |