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药物化学的问题
>>>>>>>>休闲养生网回答： 自从２０年前出现钙拮抗剂以来，它们已成为治疗高血压的最重大进展之一。由于老药新剂型的开发，新化合物不断出现，以及越来越多的证据表明短效二氢吡啶类钙拮抗剂对某些病人有严重的副作用，因此在选择拮抗剂时必须十分谨慎。在７０年代末和８０年代初出现了硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米３个代表性药物，使钙拮抗剂成为治疗高血压的主要药物。 １ 钙拮抗剂的分类 表１ 治疗高血压的钙拮抗剂的分类 -------------------------------------------------------------------------------- 组别（组织选择性） 第一代 第二代 第三代 新剂型 新化合物 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平SR/GITS 贝尼地平 氨氯地平 (动脉＞心脏) 尼卡地平 尼卡地平SR 伊拉地平 拉西地平 非洛地平ER 马尼地平 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 苯二氮卓类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉＝心脏） 苯基烷氨类 维拉帕米 维拉帕米SR 戈洛帕米 （动脉≤心脏） 苯基烷氨类/苯 米倍地尔 并咪唑类(动脉＞心脏） -------------------------------------------------------------------------------- 注：SR:缓慢释放；ER:延迟释放；GITS:胃肠道治疗系统 1.1 第一代钙拮抗剂 第一代钙拮抗剂的特点是起效快，作用时间短，每天需多次给药，加重传导性减弱和负性肌力作用，对此地尔硫卓和维拉帕米特别明显，硝苯地平也有报道。 米倍地尔(mibefradil)是最近投放市场的新的钙拮抗剂，为一种非二氢吡啶类化合物，由苯基烷氨类和苯并咪唑基部分组成。米倍地尔既可抑制L-型钙通道也可抑制T-型钙通道，但对后者的选择性高。根据其药代动力学特性，可以每天给药一次。 1.2 第二代钙拮抗剂 第二代钙拮抗剂可分为两个亚类（见表１），新剂型类基本上是第一代钙拮抗剂的各种新剂型，包括缓慢释放(SR)，延迟释放(ER)和胃肠道治疗系统(GITS)，新化合物类由几种新的二氢吡啶类化合物组成，具有改进的药效学和药代动力学性能。但第二代钙拮抗剂的药效学和药代动力学性能还很不理想，例如：⑴抗高血压作用在24h内有波动；⑵活性突然降低可能引起功效迅速减少；⑶潜在的周期性自律性神经系统的激活；⑷生物利用度问题，对于ER剂型来说，总的药物释放并非总是100％。 1.3 第三代钙拮抗剂 第三代钙拮抗剂克服了第一代和第二代钙拮抗剂的大多数缺陷，氨氯地平和拉西地平是第三代钙拮抗剂的最好代表，与其它钙拮抗剂相比，其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用。氨氯地平的半衰期为40～60小时，拉西地平的亲脂性高，在二氢吡啶类拮抗剂中，其膜分配系数最高，使它能深深地定位于血管细胞膜的脂层，在那里富集并慢慢地扩散进入钙通道所在的脂双层。这使得它们能逐渐起效，作用时间延长，这些特点对于最理想的抗高血压治疗是必不可少的。 第三代钙拮抗剂最重要的特征是没有因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。事实上，由药物引起的自律性激活通常被认为是第一代钙拮抗剂引起的副作用，可能也是第二代钙拮抗剂对于左心室机能障碍病人产生副作用的原因。尽管没有自律性激活作用，但一些次要的血管舒张副作用还会存在，例如面色潮红、头痛和踝关节水肿。 用氨氯地平治疗患有充血性心力衰竭(CHF)的高血压病人的研究（前瞻性随机氨氯地平存活评价）所获得的发病率和死亡率数据，及患有CHF的病人短期用拉西地平治疗所获得的血液动力学数据再次证明这类药物是安全的，且对于患有CHF的病人具有特别重要的作用。 与此相对照，血管舒张剂－心力衰竭Ⅲ期临床试验表明，对于接受过依那普利和利尿剂治疗患CHF的高血压病人，短期或长期临床使用非洛地平ER没有明确的疗效，与服用非洛地平和安慰剂的死亡率和住院率一样。 实验数据表明在人体内拉西地平有抗动脉粥样硬化作用，这可能起因于它的抗氧化作用或内皮素拮抗作用。但必须强调的是，拉西地平的这些次要性质对高血压病人预后的影响还需深入研究。 ２ 钙拮抗剂与内皮功能 内皮细胞在心血管疾病的发展过程中起着重要作用。因为它们能释放多种调节血管平滑肌和血小板因子。如NO能舒张血管，有抗血小板和抗增生作用，ET-1是强血管收缩剂，具有促进增生作用。 尽管在内皮细胞中血管活性物质的产生与细胞内钙的增生有关，在急性情况下，钙拮抗剂不影响由内皮产生的这些因子的释放。长期使用钙拮抗剂可以改善内皮功能和结构，在高血压实验模型的主动脉和肠系膜阻力动脉中可观察到这种情况。因此，象硝普钠在某些情况下的增强松弛作用一样，钙拮抗剂在血管平滑肌水平增强了内皮产生的松弛因子的作用。 另外，钙拮抗剂似乎干扰ET-1和环氧合酶产生的收缩作用，在猪冠状动脉中，ET受体经由G-蛋白与电压门钙通道相联，在这血管中，钙拮抗剂减弱了ET引起的血管收缩作用。例如，在乳房动脉中钙拮抗剂不能抑制ET-1引起的血管收缩，注射硝苯地平或维拉帕米可阻止ET-1在健康志愿者前臂循环中引起的血管收缩。 前臂循环中内皮依赖的血管舒缩研究表明，原发性高血压病人对乙酰胆碱的反应减弱了。尼卡地平或地尔硫卓的短期研究表明，冠状内注射钙拮抗剂可以阻止心膜外冠状动脉的不正常舒缩反应。总之，内皮是心血管系统的重要调节器，也是高血压治疗的主要靶器官。在高血压的初期内皮依赖的反应变得不正常，这可作为一个合适的观察标志用于研究钙拮抗剂对血管壁的保护作用。 ３ 钙拮抗剂的选择 当治疗费用有限时，应该选择第一代钙拮抗剂，普通剂型可大大减少每日的费用。在其它的情况下，应使用更新的钙拮抗剂。对于二氢吡啶类与非二氢吡啶类的药效学和药代动力学的比较已有全面的综述。 地尔硫卓和维拉帕米有心率减慢作用，最近关于第一代钙拮抗剂安全性的争论，使研究人员把它们称为心率减慢剂以示区别。在与高血压有关的疾病中，后心肌梗死也许是与这种差别相关性最大的临床情况，在这种情况下，维拉帕米是唯一表现出对发病率与死亡率无作用或有降低作用的钙拮抗剂。然而，应该强调的是在这种情况下β－阻滞剂是辅助性预防治疗的依靠，它们可以安全地与二氢吡啶类合用，而β－阻滞剂与地尔硫卓或维拉帕米合用则要冒着心动过慢和阻滞的危险。 表２对钙拮抗剂的选择进行了总结，第二代钙拮抗剂对有些高血压病人疗效满意，但在大多数情况下第三代钙拮抗剂具有突出的优胜。 太多了,你还是自己去看吧,网址休 闲 居 编 辑 参考资料: http://blog.bioon.com/user1/4033/archives/2006/47397.shtml |