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金路捷（神经生长因子）产品相关问题解答 休 闲居编 辑 >>>>>>>>休闲养生网回答： 1. 什么是神经生长因子？ 神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位， 由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体，与人体NGF的结构具有高度的同源性，生物效应也无明显的种间特异性。 2. 神经生长因子研究历程 1953年 意大利科学家Levi-Montalcini发现了NGF。 1960年 美国科学家Cohen提取纯化NGF，证明其生物活性。 1970年 Cohen证明NGF是个复合蛋白。 1984年 NGF的研究重点从周围神经系统拓展到中枢神经系统，乃至非神经系统。 1986年 Montalcini和Cohen因对NGF研究的杰出而荣获诺贝尔生理医学奖。 90 年代 国内外多家制药公司和药物研究机构相继开始进行NGF开发研究。 2000年 注射用鼠神经生长因子金路捷研究成功并上市 3. NGF在机体中的分布？ NGF在人体内主要分布于脑、神经节、虹膜、心脏、脾、胎盘等组织及成纤维细胞、平滑肌、骨骼肌、胶质细胞、雪旺氏细胞等。 4. 制备来源 （1）雄性小鼠颌下腺 ：与人类NGF有90%同源性 （2）牛精浆 （3）蛇毒 （4）豚鼠前列腺 5. 理化特性 （1）7s NGF：分子量接近140kD，沉降系数为7s的复合物．它由α，β，γ三个亚单位和锌离子构成。其生物活性位于β亚单位。β亚单位是2条由118个氨基酸组成的单链，通过非共价键结合而成的二聚体。 （2）2.5s NGF：分子量13～14kD，沉降系数为 2.5s。其结构与β亚基基本相同。故又称β－NGF。 6. 受体分类 （1）膜受体： 低亲和力受体：快NGF受体，跨膜糖蛋白，分细胞外部分、跨膜连接区、胞浆部分，具有G蛋白偶联的信号转导功能。 高亲和力受体：慢NGF受体，跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性。 （2）核受体 7. 受体存在的部位 外周神经系统：交感神经元、感觉神经元。 中枢神经系统：胆碱能神经元、肾上腺素能神经元、肽能神经元、脊髓运动神经元、脑干运动神经元、中脑三叉核神经元、视网膜节细胞、小脑部分神经元。 8. 神经生长因子的作用机理是什么？ NGF与受体结合，通过受体介导的内吞机制产生内在化，形成由轴膜包绕、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管逆行转运至胞体，经酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇钙、内源性环腺苷酸等第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，对靶细胞的某些结构或功能蛋白基因表达进行调控而发挥其生物效应。 9. NGF 生物效应 发育期 ：诱导神经纤维定向生长 ；刺激胞体和树突的发育 ；增加神经纤维支配区的密度；促进神经元的分化发育 ；能使感觉神经，交感神经节数目增加，体积增大，纤维延长 成熟期 ：NGF和NGF受体的水平和分布都明显减少，主要效应神经对NGF的依赖性也显著降低,只有部分交感神经元仍需依赖NGF存活。 神经损伤后 ：NGF受体增加，反映在损伤修复过程中对NGF的需求。靶区NGF的水平也明显升高。 10. 何谓神经生长因子的神经营养作用？ 在胚胎发育的一定时期内，NGF为效应神经元生存所必须。体外实验证实，如果培养液中不加NGF，神经细胞即不能长出轴突，也不能存活。NGF及其受体也广泛分布于中枢神经系统，由海马和脑皮质产生的NGF可通过胆碱能神经逆行运输至前脑基底核，维持胆碱能神经元的存活和功能。在胚胎发育早期，中枢NGF的含量决定胆碱能神经的密度。在无胆碱能神经支配的小脑区和下丘脑，NGF含量也较高，表明除胆碱能神经外，NGF对其他类神经元也有营养作用。 11. 何谓神经生长因子的神经保护作用？ 当NGF的效应神经元受到损伤时，例如切断轴突、药物损害，甚至缺血、缺氧等，神经元将发生一系列的病理改变，包括死亡，实验研究证实NGF通过： （1）抑制毒性氨基酸的释放； （2）抑制钙离子超载； （3）抑制超氧自由基的释放 （4）抑制细胞凋亡等机制而明显减轻或防止这些继发性病理损害的发生。 12. 何谓神经生长因子的促神经生长作用？ 如上所述，在切断轴突后给予NGF将减少某些神经元的变性与死亡，无疑这将有助于提高轴突再生的可能性。同时它还影响轴突再生开始的时间和参与再生的神经元数目以及再生神经的质量和速度。 13. 神经生长因子在神经系统以外还有哪些作用? （1）NGF的非神经系统作用主要表现在影响免疫细胞的活性，进而调节免疫系统功能。神经生长因子不但调节神经系统功能，而且也是一种免疫调节因子。 （2） NGF可以抑制某些肿瘤的有丝分裂，促其向良性分化。 （3） NGF促进创口组织的修复反应，促进创口愈合。 14. 神经生长因子的作用原理是什么？ 神经生长因子可使感觉神经元和交感神经元增大，加快有丝分裂，使神经细胞数目增加并诱导神经纤维定向生长。它还能增加神经元存活数量，刺激神经元胞体和树突发育，增加神经纤维在支配靶区的密度，对受损伤的神经元有保护作用。 15. 神经生长因子的适应症有哪些？ （1） 各种颅脑损伤、脊髓损伤、外周神经损伤，如骨折、创伤。 （2） 中枢神经系统缺血，缺氧，神经元退行性疾病变和神经组织移植的辅助治疗。 （3） 大脑功能发育不全，中枢及周围神经系统营养不良，意识障碍，早老性痴呆，糖尿病性周围神经病变。 （4） 化疗引起的末梢神经病变。 16. 神经生长因子怎样使用？ 本品为冻干制剂，使用注射用水溶解。可采用皮下、肌肉或局部组织注射。每次使用剂量为20ug-40ug，每日1-2次，10-28天为一疗程。长期大剂量应用可出现局部痛楚、过敏现象，停药后即消失。建议不宜在同一部位连续注射。 过敏性体质、孕妇、癫痫病人慎用。 本品应在2-8℃暗处保存。 17. 人胎盘提取NGF与鼠颌下腺提取有什么不同？ 人体胎盘中确实含有NGF，但含量较少，小鼠颌下腺中NGF含量较高，而且从小鼠颌下腺中提取的NGF与人内源性NGF的同源性高达90％，无种间差异性。 18. 何谓神经营养药? 临床常将维生素B1 、维生素B6 、地巴唑3药合用 ，称神经营养药。应用维生素类药物，主要是通过加速神经纤维合成所需的蛋白质、磷脂等的合成。 维生素B1：又名硫胺素，Thiamine, 是维持神经系统和消化系统正常功能的水溶性维生素。用量：10-30mg/次，每日3次。 维生素B6：又名吡多辛、吡多醇，是具有解毒止吐的作用的水溶性维生素，能促进氨基酸的吸收和蛋白质的合成，并参与脂肪的代谢。用量：10-20 mg/次，每日3次。 地巴唑：Dibazol,Bendazol。对脊髓的中枢神经系统有兴奋作用，用于神经疾患。用量：10 mg/次，每日3次。 19. 用于神经系统营养的药物还有哪些? 维生素B12： Vitamin B12，是一类含钴的B族维生素，由于其钴原子所带基团不 同，故维生素B12的同类物包括：氰钴胺（cyanocobalamin） 、羟钴胺hydroxycobalamin)、甲基钴胺(methylcobalamin)、和腺苷钴胺(adenoscobalamin)等。现临床应用的多为氰钴胺、羟钴胺。维生素B12参与体内核酸、胆碱、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代谢过程。在幼红细胞的成熟、肝脏功能和神经组织髓鞘完整性方面发挥着重要作用。用量：成人0.025-0.10 mg/每日, 肌注，用于神经炎时，用量酌增。 弥可保： 是钴宾酰胺（甲钴胺）的商品名，是另一种辅酶型 B12，其化学结构的特点是一个甲基结合在中心的钴分子上，这个甲基参与生物转甲基作用，并参与核酸、蛋白质和脂质的的合成。用法：糖衣片成人每日3次，每次一片 （含500μg钴宾酰胺）；注射液，成人每日一次，每次1安瓶（含500μg钴宾酰胺）或每周3次，肌注或静注。 20. 神经节酐脂是什么? 神经节酐脂是细胞膜脂层的正常成分，外源性神经节酐脂体内应用可促进周围神经再生，其作用方式主要是促进雪旺氏细胞增殖并增强其吞噬功能，为神经再生创造条件并刺激轴突出芽。 21. 脑组织注射液是什么？ 它是某些生物制品研究所从人脑组织提取的含有神经生长因子的生物制品。它只是脑组织的粗提物，含有多种非特异蛋白、脂类和神经递质等，对神经损伤的治疗作用不够特异。 22. 金路捷与上述神经营养制品相比有何优点？ 武汉海特生物制药股份有限公司生产的金路捷是纯化的神经生长因子（NGF），兼有神经元营养和促神经生长的双重效应。对中枢和周围神经系统神经元的生长、发育、分化及再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。它具有纯度高、效果确切、安全性好的特点。 金路捷整个生产过程都在通过GMP认证的厂房中，利用先进的技术 、设备完成。它是首家获得国家SDA批准上市的神经生长因子产品，是国家一类新药。与上述神经营养制品相比，它的作用更特异、更直接、更确切、更高效。 23. 金路捷是何种剂型?如何使用? 武汉海特生物制药股份有限公司生产的金路捷为冻干粉针剂，平时应在4-8摄氏度保存，用时，本品用2ml注射用水溶解,肌肉注射，一天一次,每次9000单位,四周为一疗程,根据病情轻重可遵医嘱多疗程连续给药。 24. 金路捷应用多久能见效? 对于急性损伤，如周围神经切断损伤时局部给予外源性NGF，给药后4-6小时即可逆行运输到背根神经节胞体，对神经元产生保护作用，继而产生促神经生长的作用，促进神经功能的恢复。 而对于一般化学品及药物所致的中毒性周围神经损害，2-4周即可见明显疗效，轻、中度者1-2个疗程即可治愈。 对于慢性退行性变，应用金路捷治疗显效所需时间相对较长，一般要2-3个疗程（4周为一疗程）。 25. 金路捷长期应用安全吗? 在临床医生的指导下，正确使用金路捷，长期应用是安全的。 26. 金路捷是否会引起过敏反应？ 金路捷一般不会引起过敏反应。动物试验证明金路捷不引起过敏反应。I期和II期临床试验受试者血清样品中mNGF抗体的检测结果显示，临床受试者连续用药两个月，未见有NGF抗体产生。 27. 金路捷过量应用危险吗？ 本品应在临床医生的指导下应用，一般不主张过量使用，因为神经生长因子是生物制品，它的作用有饱和性，即它必须通过NGF受体的介导才能发挥作用，而在体内，一定时间内，受体的数量是一定的，所以过量使用很难收到预想的效果。不过金路捷的安全剂量范围是很大的，临床前实验研究表明，应用临床治疗剂量的625倍，给予小鼠静脉、腹腔或肌肉注射，均未出现明显毒性反应。 28. 金路捷与国内同类产品比较有何优点? 武汉海特生物制药股份有限公司生产的神经生长因子金路捷具有效果确切、纯度高、安全性好的特点。金路捷整个生产过程都在通过GMP认证的厂房中，利用先进的技术、设备完成。它是首家获得国家SDA批准上市的神经生长因子产品，是国家一类新药。 29. 用金路捷治疗取得满意疗效后,是否要巩固治疗长期用药? 对于化学品中毒引起的神经损伤、外伤引起的神经损伤或脑血管疾病引起的神经损伤，应用金路捷治疗后，神经系统病变不会反复，也不用长期用药巩固治疗，但要注意彻底清除引起神经系统病变的病因。 30. 金路捷有无副作用和禁用人群? 金路捷的副作用轻微，仅有注射部位疼痛和/或注射侧下肢疼痛，偶见其它症状（如头晕、失眠等 ）。一般不需特殊处理，疼痛有自限性，连续注射2-3次后，疼痛会减轻，并逐渐消失。若遇对疼痛过度敏感的病人，可对症处理，停药后症状会自行消失。金路捷的应用并无禁用人群，只是过敏体质者应慎用，对本品过敏者禁用。 31. 糖尿病的损害一直存在，使用金路捷的效果? 糖尿病多发性神经病变是糖尿病常见的并发症之一。营养因子特别是神经生长因子缺乏在糖尿病多发性神经病变的发病中起重要作用。临床使用金路捷，对糖尿病多发性神经病变的症状（如疼痛、麻木和发凉等）均有不同程度的改善。 32. 糖尿病神经病变会引发疼痛，注射金路捷会使疼痛减轻吗？ 糖尿病神经病变会引发疼痛，其主要病理基础为脱髓鞘并伴有微血管的改变，金路捷的作用为影响外周和中枢神经系统某些神经元的存活和分化，表现在保护效应神经元和促进再生纤维生长2方面，并且可诱导神经纤维定向生长，刺激胞体和树突的发育。外源性的NGF可以提高神经损伤处内源性NGF的含量及活性。NGF具有使轴索再生，加快生长速度，髓鞘再生的作用。 33. 骨科腰椎尖盘突出手术，金路捷治疗的疗效怎样？ 腰椎尖盘突出手术部位，创面直接与神经联系，而且在推开神经根时多少有创伤，使原有的神经束膜下水肿进一步加重，在临床上表现为神经根炎的症状。金路捷是一种神经营养因子，能明显改善这种状态，而利于神经损伤的修户及改善神经病变。 34. 金路捷对脊髓损伤的作用？ 脊髓损伤初期有两类药物最为常见，即皮质类固醇类（甲基强的松龙）和神经节苷酯类，可有效地对抗继发炎症反应，抑制细胞调亡。NGF与神经生长因子受体（NGFR）结合形成NGF-NGFR,逆行转运至神经细胞内，可促进蛋白质、能量合成，发挥神经趋化作用。脊髓损伤后运动神经元可诱导NGFR表达，将外源性NGF注射到损伤部位，则使NGF与NGFR相结合，可以保护神经元，促进轴突再生，发挥对受损脊髓的保护作用。 35. 金路捷能否透过血脑屏障？ CNS存有旁路BBB，是通过胞吞转运作用，经内皮细胞和脑室的脉络丛进行的，并且疾病本身和应激状态会增加对大分子的通透性。据国外研究报道，I125－NGF静脉使用，1－6小时后，特异性吸收到基地前脑、小脑、前额皮质、海马和嗅球等部位，在NGF、β－NGF、NT3和NT5等神经营养因子中，NGF通过率最高。因此，金路捷是可以通过血脑屏障的。 36. 金路捷提倡早期大剂量使用，具体时间和剂量？ 中枢及周围神经损伤急性期使用，一次两支。 37. 球后注射的安全性如何？ 球后注射是眼科常用的治疗方法，只要严格按规定操作，还是比较安全的。 球后注射的方法：患者仰卧位，眼部皮肤用2％碘伏消毒，嘱患者向鼻上方注视，在眶下缘中外1／3与内2／3交界处将注射器针头直刺入皮肤，约1～2cm，随后沿眶壁走行向内上方倾斜30°，再进针到3～3．5cm回抽针管如无回血可缓缓注入药液，注射完毕，轻轻拔出针头，嘱患者闭眼，压迫针眼1min，同时轻轻按摩眼球使注入药液迅速扩散，涂抗生素眼药膏包扎。 注意事项： (1)注射前核对注射药液及眼别。 (2)严格执行无菌操作。 (3)进针时针头碰及骨壁或遇到阻力时不要强行进针，以防刺伤眼球，应退回调整针的角度后再进针，针的深度不宜超过3．5mm，以防刺伤较大血管及视神经。 (4)注射完毕，注意观察有无球后出血现象，如出现眼球运动受限，眼球突出，很可能为眼球后出血征象，应加压包扎止血。 38. 神经营养家族很大，为什么选用金路捷? 神经生长因子（金路捷）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养保护和促进突起生长多重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子。对中枢及周围神经元的生长、发育、分化和功能特性的表达均具有重要的调控作用。 39. 脑外手术，切除胶质瘤能否使用金路捷? 脑外科手术，垂体瘤可以使用金路捷，但胶质瘤细胞增殖能力特别强，应谨遵医嘱，慎用！ 40. 金路捷对肝功能有没有损伤（说明书上写有转氨酶升高）? 从动物的急性毒性试验和长期毒性试验的研究结果来看，即使使用常规剂量的138倍，仍对大鼠血、尿常规、骨髓造血功能无明显影响，对心、肝、脑、肾、胃等器质性器官无损害。从长期临床试验结果来看，也是相当安全的。 41. 金路捷与其它药物联合使用时有无禁忌? 金路捷可与其它神经系统疾病的治疗用药联合使用。到目前为止未发现与其它药物联合使用而造成金路捷药效下降或其它不良反应。有研究证明以下几种物质可对金路捷神经生长因子的作用产生影响： 神经节苷脂和脑源性神经营养因子(BDNF)：两者均能明显增强NGF的作用,NGF起协同作用。 氟桂嗪：在胚胎期，氟桂嗪能预防突然去除NGF后的NGF依赖性胚胎感觉和交感神经元的死亡。 白细胞介素-1(IL-1)、亚胺环己酮和糖皮质激素：IL-1可加强NGF的效应，亚胺环己酮能选择性阻断NGF引起特异性的酶诱导作用。糖皮质激素可调节NGF对神经元的特异性作用。 42. 目前国内外神经生长因子上市概况及选择的适应症？ 答：国内情况： 2003年1月6日国家药监局正式批准国家生物制品一类新药“金路捷”注射用鼠神经生长因子的试生产文号。使金路捷成为全球市场上第一个正式获批生产生产上市的神经生长因子产品。金路捷的问世，是政府鼓励自主研发创制新药的结果。它能够率先迈入产业化进程，标志着我国生物提取纯化技术已经达到当今国际先进水平。 国外情况: 以特殊形式批准用于预防和治疗癌症化疗和AIDS病抗逆病毒制剂引起的周围神经病, 以期不因毒副反应中断化疗, 使达到预期治疗效果。处于三期临床研究阶段，无上市销售产品。 43. 为什么从小鼠中提取？ 1.金路捷是采用现代生化技术从小鼠颌下腺中分离纯化的高活性多肽，与人体NGF的结构具有高度的同源性达90％以上（这种在进化过程中结构上的高度保守决定了它们在功能上非常相似），生物学效应也无明显的种间（人与鼠）特异性。经临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验观察，疗效显著，无其它严重不良反应。2.原材料来源广、选择量大；3. 大量文献和获得诺贝尔奖的研究者均采用mNGF。 44. 为什么治疗正己烷中毒的药物可用于治其它神经疾病？ SDA明确规定国家一类新药只能以一个适应症申请，其余的适应症在今后再相继报批。金路捷对神经元保护、营养、再生的确切作用在治疗正己烷中毒性周围神经病中得到验证。其对正己烷或其体内代谢产物并无直接作用，其疗效主要是在去病因的情况下保护神经元胞体存活，促进已损害神经纤维再生和功能恢复。 金路捷是神经保护剂，营养剂和再生剂，不是针对某一种神经疾病特有病因或发病机制的治疗药物，可应用于所有神经系统病损（不论性质）造成神经元不完全损伤的疾病，及神经系统发育障碍疾患。大量文献表明，临床上应用金路捷治疗周围神经损伤与周围神经病、中枢神经疾病（包括急性脑血管意外、颅脑外伤、脊髓损伤、新生儿缺血缺氧性脑病、脑瘫以及阿尔茨海默病等疾病）都取得了明显的疗效。 45. 为什么用肌肉注射而不用静脉滴注？ 答：1.大量文献和获得诺贝尔奖的研究者试验方式均是采用肌肉注射；2.多年来的研究表明肌肉注射比静脉滴注效果好；3.文献显示肌肉注射血药浓度比静脉滴注血药浓度稳定。 46. 是否有致肿瘤作用？ 答：Cohen发现在分子序列上，致癌基因和NGF基因及NGFR基因极相似。Levi-Montalcini等发现，NGF对同一类细胞可起相反的作用。对正常的嗜洛细胞，NGF有促进有丝分裂的作用，使其生长繁殖；对嗜洛细胞瘤PC12细胞则起拮抗有丝分裂的作用，使未分化的细胞停止生长繁殖，并能促进其分化为正常的神经细胞。在体外培养细胞实验中，给予NGF后可延长其存活期。随着基因工程学的进展，渴望致癌基因转变为NGF样生长因子，从而为肿瘤治疗开辟一条光明的新路。 47. 为什么肌肉注射会引起疼痛？ 答：1.它能激活外周炎症部位肥大细胞释放组织胺和5－HT，从而增加感受器的敏感性，降低疼痛的阈值，诱导疼痛的发生；2.它能诱导外周神经细胞有髓鞘纤维长芽，可能是“触诱发痛”形成机理之一。3.在临床试验中试验组用赋型剂与NGF，对照组用赋型剂和一般治疗，两者均产生疼痛，说明疼痛是由赋型剂引起的(赋型剂中含有Na+)。 48. 国内外的NGF有何不同？ 答：国内生产的NGF主要是从生物体内提取纯化制备的，主要有小鼠颌下腺，蛇毒，人胎盘等。其中小鼠颌下腺中的NGF具有含量最丰富，来源广泛，与人体NGF同源性高的特点。目前，获得国家批准上市的NGF类产品仅有两家，皆取自小鼠颌下腺。而武汉海特生物制药股份有限公司生产的金路捷是国内第一家上市的NGF产品具有单位活性高（9000AU），疗效确切，单疗程费用更低、一次一支使用更方便的特点。 国外主要采用人基因重组方式生产NGF，属人工合成药物。基因重组目前存在成本高，纯化难，掌握此项技术的人才较缺乏，对企业要求起点较高，生物伦理尚需进一步研究等困难。因此尚未有产业化生产。尽管基因重组技术代表了生物制药发展的趋势，生物提取NGF还有漫长的路，因为人工模拟天然成分其活性难以保证，如天然促肝细胞生成素就比重组的效价高出百倍。 49. 治疗癫痫方面的疗效 答：已知癫痫有108种病因。现在的研究集中在将不同的药物包括金路捷。金路捷不能直接治疗癫痫，但可以治疗引起癫痫的原发病。除对聂叶癫痫可能有点火作用外，其他的癫痫尚未见到明显的点火作用。 50. 如何应用时间窗治疗中枢性神经疾病？ 答：时间窗是指脑损伤后血脑屏障通透性会在一定时间内增高。据临床观察轻、中度脑损伤时间窗开放时间持续至伤后7～15天，而重度脑损伤时间窗可持续开放至伤后半年。针对NGF为大分子物质较难通过血脑屏障的瓶颈，可充分利用时间窗的开放，应及时早期、大剂量应用金路捷进行治疗将会取得最佳疗效。 51. 国内外进行的糖尿病周围神经病临床试验情况如何？ 答：国内情况： 国内采用从胎盘提取的人NGF（活性>1000AU/支）三期临床治疗糖尿病周围神经病采用双盲随机对照研究，对48例DPN病人随机分为两组NGF组24例给予NGF12周后患者MDNS和自觉感觉障碍有效率分别为73.83％和83.33％，明显高于安慰剂组。治疗结束后4及12周，其有效率仍显著高于对照组。治疗期间未发现严重不良反应。证明NGF治疗DPN有效且安全。 国外情况： 美国1998年采用多中心、随机、双盲、对照研究NGF对250例糖尿病周围神经病患者的疗效研究。结论：NGF对几乎所有的患者交感神经病变症状都有明显改善，但糖尿病病人的血糖较难控制从而导致其周围神经损伤的病因难以去除，另外试验采用的NGF剂量较小（<500AU），患者注射部位痛觉过敏发生率较高，试验由双盲变成非盲而导致试验未完成。 52. 婴幼儿使用金路捷需要减量吗？ 答：婴幼儿的体内的NGF受体远高于成年人，这提示婴幼儿对金路捷的需求高于成年人，不能按普通药物的血药浓度来推理。在2004年进行的多中心研究中使用20ug已证明了疗效，而使用4ug的尚未见到有统计学意义的报道。 |