凋亡的基国调节和分子机制
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  发布时间：2007-01-25 16:59:31

    凋亡是多细胞机体的一种定型的、由内在基因精确调节的细胞自杀方式。其作用是去除多余的、破坏或感染的、威胁机体生存的细胞凋亡的调节机制在进化上高度保守。关于参与凋与的调节基因的现代知识大部分来自对线虫caenorhabiditis elegans的研究。这种线虫在其发育过程中细胞死亡的程序性与哺乳类细胞的凋亡相似，可以清楚地被划分为四期，每一期都有一套基因参与调节（图4-3）。它为研究哺乳类细胞凋良心的基因调节和分机制提供了非常有用的动物模型。在哺乳类中该过程更为复杂，并涉及更多的基因及由这些基因家族的不同成员在不同的组织或不同发育期中起作用。

    <参与线虫发呢的不同期中调节程序性细胞死亡的基因休 闲 居 编 辑

    在已被克隆和测序的线虫死亡基因（ced）中发现三种基因对线虫发育过程中的程序性细胞死良心是关键的，且与哺乳类细胞的相应基因具有同源性：（1）ced-9:凋亡的抑制基因，与哺乳类包括人的bcl-2基因高度同源。bcl-2是第一个被证明参与生理性细胞死亡的抑制基因，它是从人的滤泡性淋巴瘤中因染色体易位被激活而发现的。它编码一个相对分子质量26000的蛋白质Bcl-2,能促使依赖细胞因子的造血细胞在缺乏细胞因子的静止状态下生存，能抑制由许多不同因子激发的凋亡，主要藉抑制激活凋亡蛋白质酶所需的适配子而促进细胞生存。在哺乳类细胞中已鉴定至少15种Bcl-2家族成员，它们中有些与bcl-2近似的，是凋亡的抑制者，如bcl-2、bcl-XL及mcl-1等；而另一些与bcl-2较远的家族成员却是凋亡的促进者，如bax、bak和bok（也称mtd）等，它们通过替代适配子的作用而促进凋亡。它们之间的平衡起细胞自杀程序的调节作用，决定着细胞的命运。（2）ced-3和ced-4:凋亡的促进基因。Ced-3是一种凋亡蛋白质酶，它与哺乳类的ICE（白介素-1β转换酶）有同源性，其顺序性活化和分解关键性的靶蛋白质而使细胞裂解。最近已知Ced-4能结合和促进ced-3的活化，其哺乳类同源物为Apaf-1,它们是促进启动蛋白质分解的级联反应（proteolytic cascade）的催化作用（autocatalysis）的适配子（adapters）。正常时，ced-9与ced-4、ced-3复合，阻止ced-4使ced-3活化。细胞凋亡信号使ced-9解离，允许ced-4使ced-3活化，从而决定细胞通过凋亡而死亡。

    “死亡受体”（death receptors）及其信事情转导和调控（signaling and modulation）

    正常时，从细胞的环境和完整细胞内部感受器来的生存信号控制着细胞凋亡机器。当细胞失去与周围的接触，或不能修复内部的破坏时，细胞启动凋亡。细胞如同时收到驱减弱其他裂周期的矛盾的信号时，也会激发凋亡。哺乳类还演化出另一使机体主动地指导个别细胞自己毁灭的机制。这种“指导性凋亡”（instructive apoptosis）在免疫系统中特别重要。在指导性凋亡中，起重要作用的“死亡受体”（death receptors）是传递由特殊死亡配体(death ligands)启动的凋亡信号的细胞表面受体。这些受体能在配体结合后几秒钟内激活凋亡蛋白质酶，并在几小时内引起细胞的凋亡。已明确的死亡受体有：CD95（也称为Fas或Apol）,及TNFR1(也称为P55或CD120a)。此外还有：死亡受体3（DR3,也称Apo3,WSL-1,TRAMP或LARD）、死亡受体4（DR4）、死亡受体5（DR5也称Apo2,TRAIL-R2,TRICK2“杀手”）及P75神经生子（NGF）受体等，它们的配体相应为CD95L、TNF和淋巴毒素α、Apo3L(也称TWEAK)、Apo2L(也称TRAIL)及NGF。

    CD95L与CD95结合，导致受体的“死亡域”（death domain）聚集，并结合一种含有死亡效应域的适配子蛋白FADD（Fas有关的死亡域，也称为Mort1）,再由它征召凋亡蛋白酶原8，促进其寡聚化（oligomerization）,通过自家活化（autoactivation）于天冬氨酸残基处分解蛋白，除去N-端的前域（prodomain）而成为有活性的凋亡蛋白质酶8。它激活其下游的效应性凋亡蛋白质酶（如凋亡蛋白质酶3，6或7），决定细胞凋亡（图4-4）。其他死亡受体的信息途径（如TNFR1、1DR3、DR4、或DR5）与CD95的大致相仿，但各有特点（图4-4）。

    由此可知，凋亡蛋白质酶能由两种不同的机制活化：（1）最简单的激活凋蛋白质酶原（procaspase）的方式是让它接象已经活化的凋亡蛋白质酶，因为所有的凋亡蛋白质酶都有相似分解的特异性。这种活化方式被广泛用于激活下游效应性凋亡蛋白质酶（如C-3，C-6和C-7）的凋亡蛋白质酶级联反应（caspase cascade）。（2）“诱导性接近”（induced proximity）式激活：最初发现于启动性凋亡蛋白质酶8中。当CD95（Fas）受体与其配体结合时，它们聚合成由膜包裹的（membrane-bound）复合物。它通过适配子FADD征集凋亡蛋白酶原8分子，使其局部浓度增高。在这种情况下，凋亡蛋白质酶原内在的低度活性足以驱使其分子间的蛋白质分解活动，及活化。这种“诱导性接近”的激活方式也被应用于激活另外至少两种凋亡蛋白质酶（C-9和线虫的ced-3）。凋亡蛋白质酶类是凋亡的基本效应器（effector）,它们是由凋亡蛋白质酶类其及调节成分，包括活化剂和抑制剂所组成的细胞死亡机器的执行臂（execution-ary arm of cell death machinery）。最近，还发现许多凋亡蛋白质酶的抑制剂（inhibitors of apoptosis,IAPs）,包括Bcl-2,病毒性抑制剂（如牛痘细胞因子反应修饰剂crmA及杆状病毒p35和v-FLIPs等）、肽类抑制剂（如pro-IL-1β[YVHD]及PARP[DEVD]等），及一种最新发现的被称为生存素（survivin）的人类编码IAP，它存在于胎儿发育过程中，在终末分人的成年组织中检测不出。而在大多数转化的细胞株及几乎所有检测过的癌组织如肺、结肠、胰腺、前列腺和乳腺癌，以及约50％高级别的非霍奇金淋巴瘤（中心母细胞性，免疫母细胞性）中呈显著表达。这结发现提示，凋亡的抑制及肿瘤的普遍性特征，而生存素可作为根据凋亡而设计的治疗癌症和淋巴瘤的新靶子。

    此外，有些癌基因和抑癌基因也参与细胞凋亡的调节，如p53基因参与对DNA损伤细胞的反应，引细胞于细胞周期的G1期停顿以修复DNA；如不能修复，则激发凋亡，以防止破坏的基因传给后代细胞。G1的停顿部分是由于依赖p53的转录性激活CDK抑制物p21（Cip1/waf1）。在对DNA损坏细胞的凋亡反应和在异位表达p53的肿瘤细胞中，p21蛋白质被迅速诱导，并被凋亡蛋白质酶3降解。p21可结合CDK2和PCNA。p21被凋亡蛋白质酶分解后，消除了它与PCNA的相互作用，从而干扰正常依赖PCNA的修复。p21可作为由p53介导的DNA损伤反应中细胞周期停顿和凋亡的关键性调节控制点，操纵此控制点为治疗癌症提供了新的策略。