了解肾素分泌与高血压
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  发布时间：2005-02-05 18:20:46

    肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)、血管紧张素 (angiotensin,Ang) I、Ⅱ、Ⅲ，是细胞外液量和血压的调节系统，在调节肾小球血流动力学中起关键作用。血管紧张素原在肾素催化下变成AngI，AngI又进一步在ACE作用下成为AngⅡ、AngⅢ。作为RAS关键酶之一，肾素的合成和分泌受多种因素的调节，其中涉及到许多细胞内信息分子，并参与高血压形成和发展。 

  1 致密斑对肾素分泌的生理性调节 

  　　肾小球旁器(juxtaglomerular apparatus, JGA)位于肾小球血管襻处，为一群具有与合成和分泌肾素有关的细胞群，由入球小动脉上的球旁细胞、肾小球外系膜细胞和致密斑组成，三者在血管极处排列成三角形，其中入球和出球小动脉构成三角形的两个边，其管径改变可影响肾素的分泌；球外系膜细胞则在三角形的中心，近年来认为它能合成多种酶及生物活性物质，包括合成和分泌肾素、前列腺素；球旁细胞为入球小动脉近血管处的管壁平滑肌细胞演变成的上皮样细胞，为合成、储存和分泌肾素的主要场所；致密斑细胞为远端小管接近肾小体血管极处的一群高柱状、密集排列形成椭圆形斑状隆起的上皮细胞，其基部有突起伸至球旁细胞及系膜细胞，以缝隙连接方式形成功能联系，致密斑处管内液流速减慢或该区Na+浓度降低时，可激活其上皮侧细胞膜Na-2Cl-K协同转运机制，提高细胞内Na+浓度，基底膜侧上可能受Ca2+和cAMP调节的Cl-通道改变细胞膜电位使之去极化以激活致密斑细胞，再将信息通过突起传入球旁细胞，使球旁细胞膜超极化从而刺激肾素分泌。致密斑处的电解质的变化与肾素分泌关系密切，细胞外Ca2+浓度增加时肾素分泌暂时减少，随后伴有明显的肾素分泌增加。Ca2+在肾素分泌中，主要起第二信使作用，当球旁细胞的细胞膜去极化时，Ca2+可通过电压门控通道进入细胞内，使肾素分泌减弱; 而当该细胞膜超极化时，细胞内Ca2+浓度降低，肾素分泌增加。另两种第二信使为cAMP和cGMP，升高时也刺激肾素释放。对肾素分泌的各种调节因素均可能是通过此三种物质起作用。如致密斑处的K+通道开放可使球旁细胞去极化从而促进肾素分泌，使用K+通道阻滞剂可明显减弱Ca2+拮抗剂所引起的的肾素分泌，但不影响cAMP介导的肾素分泌［1］，说明K+通过Ca2+影响肾素分泌；PGE2和PGI2激活腺苷酸环化酶提高cAMP水平而促进肾素mRNA表达和肾素分泌；激动α-肾上腺素能受体所引起的肾素分泌也需通过cAMP［2］，而抑制AngⅡ也可反馈作用于球旁器，降低α-肾上腺素能受体密度及活性，抑制肾素分泌［3］;小管液内源性腺苷作用于A1受体可通过cAMP 通路抑制由肾内α-肾上腺素能受体诱导的肾素分泌增加［4］。有研究表明，I型cGMP关联性蛋白激酶主要介导cGMP相关肾血流动力学变化，Ⅱ型此种激酶可直接调节肾素释放［5］，说明肾素分泌调节机制的复杂性。 

  2 高血压时致密斑对肾素分泌的调节 

  2.1 一氧化氮(nitric oxide, NO)对肾素分泌的调节 

  　　致密斑对肾素的调节作用主要通过NO来完成。致密斑存在大量Ca2+/CaM依赖性的NOS(brain-nitric oxide synthase, B-NOS)，大鼠服用L-NAME后， NOS活性和肾素水平明显降低，提示抑制NOS可降低JGA中的肾素水平［6］。Kihara［7］观察到血管紧张素原编码基因缺陷鼠致密斑的B-NOS活性上调，肾素合成增多。用反转录PCR半定量测定显示，肾皮质内B-NOS mRNA分布不再局限于致密斑，每100个肾小球内B-NOS免疫阳性的细胞的总数是野生型鼠的6倍。外源性NO可明显刺激肾素释放，抑制NO生成则降低血管紧张素原基因缺陷鼠肾素mRNA水平，提示致密斑NOS活性升高可导致肾素过度分泌。NO对肾素分泌的刺激效应依赖于细胞外Ca2+水平和cGMP而不依赖于cAMP，但cAMP可以选择性的增加肾素mRNA稳定性，从而提高离体球旁细胞肾素mRNA水平并刺激肾素分泌［8］。Ca2+通过电压门控通道进入球旁细胞造成细胞外Ca2+水平下降，有助于肾素分泌，有报道显示，细胞外Ca2+水平降低，鼠肾球旁细胞原代培养细胞在20 h内增加1倍的肾素分泌量［9］。Ca2+内流造成的肾素分泌增加与致密斑Na-2Cl-K协同转运引起的NaCl依赖性肾素释放的机制不同，研究这两种通道蛋白在球旁细胞膜上的定位是研究肾素控制通路的途径之一。 

  2.2 前列腺素(prostaglandin, PG)对肾素分泌的调节 

  　　致密斑分泌的PG也能促进肾素的合成和分泌，在肾素分泌中通过cAMP途径起高效而快速的调节作用。但PG对肾素的作用在生理情况下可能不十分重要，正常情况下使用环氧化物酶抑制剂并不明显抑制肾素，但在高钠饮食或某些病理状况肾素已被刺激情况下，如果事先使用，则肾素可明显减少。环氧化物酶-2是PG合成的限速酶之一，可能与B-NOS共存于致密斑，对控制肾素分泌起重要作用［10］，它可诱导同工异形物PGG和PGH合成，后两者均可促进肾素合成。在2K1C大鼠，钳夹侧肾环氧化物酶-2 mRNA明显增高，但未钳夹侧无改变。此种情况下，环氧化物酶-2阳性染色的JGA百分比与分布范围扩大的肾素阳性染色的细胞百分比显著相关，双重染色可见两者共同表达于同一JGA中。肾小球动脉内皮细胞及平滑肌细胞亦可合成PGI2和PGE2，剂量和时间依赖性的直接作用于JGA，促进肾素合成及增强球管反馈效应。若用环氧化酶抑制剂则可消除其抗高血压作用，但促进其合成是否有助于抗高血压仍不清楚。使用L-NAME和indomethacin抑制NO和PG，由速尿诱导的血浆肾素活性升高和肾素mRNA增多被indomethacin抑制，而L-NAME则抑制速尿诱导血浆肾素活性和肾素mRNA表达，说明完整的NO和PG是致密斑对肾素分泌调节必要条件［11］。 

  3 致密斑以外的因素对肾素分泌的调节 

  3.1 神经因素对肾素分泌的调节 

  　　肾内有大量的交感神经，肾小球的入球小动脉、出球小动脉、JGA均有，临床上用交感神经切除术治疗重度高血压已取得一定的疗效。交感神经递质去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)可刺激细胞内Ca2+升高而抑制肾素释放，NE的作用又因AngⅡ加入而放大，而AngⅡ的诱导细胞内Ca2+升高的反应也需NE来加强［12,13］。神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)与NE共存于交感神经，是一种调节肾Na+分泌和肾素释放的血管收缩肽。有报道显示，NPY可使异丙肾上腺素介导的肾血流量增多、血浆肾素活性和肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)降低，但这种变化是由肾血流动力学改变引起的继发反应抑或是NPY对球旁细胞的直接作用尚未确定［14］。 

  3.2 内分泌因素对肾素分泌的调节 

  　　许多激素以内分泌或旁分泌方式作用于球旁细胞以调节肾素释放。肾上腺髓质素(adrenomedullin, AM)由肾上腺髓质分泌，其血浆浓度的改变与肾素浓度变化直接相关，但两者之间的确切关系仍不清楚， AM可在球旁细胞中表达，并与球旁细胞AM受体结合，通过增加cAMP介导刺激肾素mRNA增多和肾素分泌。作为肾素分泌的自分泌或旁分泌控制因子，AM同时调节肾上腺皮质激素和醛固酮的分泌从而间接影响RAS以调控血压［15］。多巴胺(dopamine, DA)与AM的作用相反，肾近端小管产生的DA也以自分泌或旁分泌方式作用于D1受体或近端小管和球旁细胞的D3受体通过cAMP通路抑制肾素释放。破坏上述两种受体的基因可使血压升高，但排钠功能不受影响。因此，多巴胺受体激动剂可能有助于降低血压［16］。肾小管上皮和肾血管内皮细胞分泌的内皮素(endothelin,ET) ET1、ET2、ET3并不影响肾素的基础分泌，但却以旁分泌方式作用于球旁细胞上的ETB受体，选择性抑制cAMP刺激的肾素分泌及离体球旁细胞肾素基因表达，这一抑制作用又与细胞外Ca2+水平升高、磷脂酶C激活、Ca2+激活的Cl-通道开放有关［17］，此作用可能与腺苷、血管紧张素的抑肾素作用方式相同。另外，肾小管和肾髓质集合小管上皮细胞来源的ET可抑制加压素(arginine vasopression, AVP)造成的集合管对水的重吸收，因而ET的异常分泌可能引起细胞外液量过多而形成高血压，且ET对AVP的抑制作用很可能与肾动脉狭窄而致的高血压形成机制有关［18,19］。Ang Ⅱ也可提高细胞内自由钙及磷酸肌苷浓度而反馈调节肾素基因表达，ACE抑制剂 (ACEI) 类药物依钠普利由于抑制了AngⅡ的形成而使合成肾素的细胞增生，肾素mRNA表达也不再局限于JGA和入球小动脉，甚至于弓形动脉都能见到［20,21］。有学者发现了控制肾素基因表达的物质，特异性的Zis蛋白，该蛋白可调控剪接因子及RNA结合蛋白的生理特性，它可能在肾素分泌的调节中起重要作用［22］。 

  3.3 肾内灌注压对肾素的调节 

  　　肾旁器入球小动脉的管壁上有压力感受器,当血压降低或血容量降低时，可通过此感受器增加肾素释放。有研究者通过肾脏造影术和连续切片的电镜观察，提出肾旁器的入球小动脉与远端小管(包括致密斑)间的接触面积与肾素的分泌成反比。因此，远端小管Na+浓度降低时或原尿量减少时，远端小管直径变小，与血管的接触面积亦减少，导致肾素分泌增加；反之，当接触面积增加时，致密斑易将Na+信息转送给球旁细胞，从而影响球旁细胞的分泌活动。Ca2+ 在此调节机制中同样起关键作用，在正常Ca2+浓度时肾素分泌与动脉压反向相关，而Ca2+ 缺乏时，两者成线性或一定比例关系。因此，当Ca2+ 移入球旁细胞时，可抑制压力变化引起的肾素分泌改变，Ca2+对肾素分泌控制敏感降低时，低灌注压可促进肾素分泌［23］。 

  4 肾小球血流动力学的影响因素 

  4.1 球管反馈 

  　　球管反馈(tuberglomerular feedback, TGF)是JGA实现对肾小球血流动力学调节的主要途径之一，即当致密斑Na+浓度降低时，肾小球入球小动脉收缩以提高GFR，从而维持高GFR和高重吸收率的功能。由于TGF的作用，使JGA可以控制肾小球血流动力学，而肾小球血流动力学在高血压形成及对肾功能不良的预后等方面均起重要作用［24］。当每日Na+摄入量变动较大时，JGA和RAS之间的平衡对于维持机体内环境稳定是极其必需的。JGA和TGF仅见于哺乳动物，提示动物从水生生活转变为陆地生活，由于Na+量的突然减少，使动物进化出JGA结构以维持一定的Na+水平，其行使功能的先决条件是低Na+摄入量，这样它才能保持较高的GFR，长期过量摄入Na+使得JGA的结构和功能发生紊乱，TGF反应异常，从而导致高血压［25,26］。TGF调控肾小球血流动力学和肾素一样也受多种因素调节， NO是其中一种重要的物质。静脉注射NO抑制剂L-NNA (N-omega-nitro-L-arginine) 可导致平均动脉压升高、近端小管停流压上升、TGF敏感性和反应性增强［27］。肾小管内注入L-NNA避免NO的全身效应干扰，也产生与静注同样的效果，显示，NO不仅调节肾小球毛细血管压，而且可降低TGF的敏感性和反应性。入球小动脉内皮细胞经脂多糖和(α-干扰素诱导合成的NO也可通过改变入球小动脉及系膜细胞的紧张度而参与对肾小球微循环的调节。提示，NO对肾小球毛细血管压、肾小球血流量及肾小球超滤过系数均存在生理调节。NO长期缺乏可引起高血压及肾小球损害，在形态学上表现为肾小球硬化、玻璃样变、肾单位代偿性肥大等改变；NO也可抑制血小板凝聚和粘附，抑制血栓形成，保证肾小球内血流畅通, GFR正常。由于很多高血压病人NO水平降低，所以提高NOS的活性有可能抑制肾小球硬化，从而抑制高血压形成，NO的研究为高血压的治疗开辟了新的前景。 

  　　肾血流的自我调节是高效的，以维持在面临限盐、细胞外液量过少和全身血压改变时有较高的GFR和高重吸收率。血管平滑肌肌源性反应，即平滑肌细胞内对IP3敏感的Ca2+库释放，以使平滑肌收缩的反应，主要是通过JGA的TGF来介导，TGF引起入球小动脉收缩必将升高上流血管内压从而激发肌原性反应，因此TGF和肌原性反应的相互作用使TGF对全肾的血流调节大于对单个肾单位的调节［28］。TGF调节血流变化主要是通过小管液中ATP代谢产物腺苷介导的，腺苷A1受体特异性拮抗剂可阻滞TGF介导的血管收缩，并抑制致密斑处Na+浓度升高进而作用于球旁细胞导致肾素释放减少；而使用腺苷激动剂提高细胞内腺苷浓度则可增强TGF反应，这表明腺苷使JGA中的能量代谢(ATP水解促使小管的Na+转运)与肾素的分泌和GFR相藕联［29］。小管液中DA可抑制TGF，并受腺苷浓度依赖性拮抗，DA和腺苷分别通过D1和A1受体起作用并受致密斑腺苷酸环化酶所调节，肾小管液中二者之间的平衡可能受肾外因素调节，而目前对这种因素尚不了解［30］。在自发性高血压大鼠(SHR)，DA受体D1编码基因缺陷常伴有近端小管Na+转运障碍，造成TGF反应过度而形成高血压。肾小球入球和出球小动脉的血管张力平衡是决定肾小球血流动力学的关键因素，尽管两者存在着密切的解剖学关系，但调节小动脉的机制是不同的。在入球小动脉，TGF和肌原性反应在肾灌注压变动较大的情况下仍能维持恒定的GFR，NO可减弱肌原性反应和AngⅡ引起的入球小动脉收缩，选择性的抑制致密斑NOS可增强入球小动脉收缩，增大TGF反应。在出球小动脉，TGF和肌原性反应都不重要，而AngⅡ成为控制血管阻力的主要因素，且不受腺苷受体介导，但使用NOS抑制剂并不影响AngⅡ诱导的出球小动脉收缩［31］。因此，理解入球和出球小动脉的管径变化不同的机制及NO在其中的作用将有助于治疗因入球和出球小动脉张力平衡失调而形成的高血压。 

  4.2 血管紧张素 

  　　AngⅡ可能是造成SHR的TGF过度反应的原因。注入外源性AngⅡ可使SHR和WKY全肾特别是浅层皮质血流量减少，用AngⅡ受体抑制剂Losartan后血流量可增加90%，提高肾小球超滤过系数并减少大分子滤过。近端小管细胞表达血管紧张素原、肾素、ACE。其细胞膜上有两种类型的AngⅡ的AT1受体和信号转导系统，并具有可使Ang失活的Ang蛋白酶。AngⅡ在肾髓质的密度是皮质的4～5倍，而大多数皮质AngⅡ储存于肾间质液和肾小管液。近端小管细胞包含合成和分泌AngⅡ的所需的所有成份，其合成的AngⅡ是系统RAS产生的近百倍，并不断将AngⅡ分泌入肾小管液而使肾小管上皮细胞内AngⅡ处于低剂量范围，因此局部合成的AngⅡ主要作用于小管腔面细胞膜上的AngⅡ受体，并调节依赖于AngⅡ的近端和远端小管的转运功能和尿液酸化过程，以及收缩出球小动脉和系膜细胞调节肾血流量，这些作用都与系统RAS的Ang调节无关［32］，提示肾内RAS具有相对独立性。除了上述作用外，AngⅡ还与肾的发育及高血压肾形态改变有关，通过转型生长因子-β过度升高刺激系膜细胞增生肥大，同时诱使近端小管细胞肥大，并逐渐使肾小球和间质纤维化，最后使肾结构产生不可逆改变，使肾功能衰竭而导致高血压［33］。携带人类编码肾素和Ang的转基因大鼠肾小球、肾间质和肾动脉出现相似的纤维样变，改变了肾血流动力学促进高血压的形成，这与AngⅡ作用于与G蛋白藕联的受体并易使血管平滑肌增生有关［34,35］，所以抑制AngⅡ的形成对于高血压和各类肾病的转归有重要的作用。AngⅡ不仅单独作用于受体而收缩肾血管，其部分收缩效应是通过与其它的血管收缩因子，如 ET1、AVP协同起作用［36］。除了受其它激素的调节，AngⅡ还受交感神经的影响。给大鼠AngⅡ后再施行肾交感神经切除术，直到第4 w，收缩压升高都未出现，而且血管结构变化与未施行手术的大鼠类似，提示血管收缩压的升高是AngⅡ和交感神经共同作用的结果，单纯血管结构改变是不够的，还需要提高血管反应性和使用血管收缩剂才能形成高血压。 

  5 小结 

  　　RAS与高血压病密切相关，肾素、ACE、Ang是该系统中三个关键性物质，肾素、ACE、Ang等的改变将影响到整个系统的功能活动。随着对各相关物质作用部位、肾素分泌以及AngⅡ合成的不断了解，已有以此为基础的药物应用于临床。相信随着对该系统功能活动的不断阐明，将为预防和治疗高血压病提供有益的帮助。 

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