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支气管哮喘防治中进展 支气管哮喘（以下简称为哮喘）是严重危害人民健康的常见病。据估计目前全世界约有一亿五千万以上的哮喘病人。近十多年来，世界上许多国家和地区哮喘的发病率和病死率均呈增高趋势，这一现象业已引起世界卫生组织（WHO）和各国政府的重视。WHO和美国国立卫生院（NIH）心、肺、血液研究所共同组织了17个国家的26名专家，于1993年起草，1995年发表，1998年重新修订的《全球哮喘病防治创议》（英文简称GINA）已成为世界各国防治哮喘的指南。现将近几年来哮喘防治方面的研究工作取得的主要进展概括如下。 （一）一个新理论：气道炎症学说 哮喘的发病机制极为复杂，外界环境中的变应原、支配气道平滑肌的神经——受体之间的失衡、细胞和体液免疫调节机能异常和遗传因素等均参与其发病机制，但是近年来哮喘发病机制中的新理论气道炎症学说，已被国内外广大学者们接受。该学说认为，支气管哮喘是一种气道变态反应炎症性疾病。由嗜酸细胞（起关键作用）、肥大细胞（起始动作用）和淋巴细胞（起调节作用，尤其是Th2细胞）等多种炎症细胞介导的气道炎症，导致了气道高反应性和广泛的、可逆性气流阻塞症状。该理论认为，气道变态反应炎症（炎症细胞及其释出的炎性介质）引起的迟发相哮喘反应（LAR）比速发相哮喘反应（IAR）更具临床重要性。该理论不仅阐明了气道高反应性和临床哮喘症状形成的病理基础，解释了不同类型、不同严重程度和不同分期哮喘的共同的病理生理特征，也给哮喘病的治疗学带来了革命性的进步：由过去仅仅重视应用支气管扩张药物缓解哮喘症状，到现在既重视缓解哮喘症状，更重视抑制气道变态反应炎症。 （二）两类治疗哮喘药物 1．解痉平喘类药物：包括β2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱类和炎症介质拮抗剂等。这些药物可直接松驰气道平滑肌、缓解哮喘症状，因此运用于哮喘急性期的治疗。用于哮喘治疗的药物种类繁多，分类方法也不少。根据上述气道炎症学说，可以把治疗哮喘药物分为两大类。 （1） β2受体激动剂：平喘作用迅速、强大，尤适用于青少年、过敏性哮喘的治疗，短效β2受体激动剂气雾剂（如舒喘灵、喘康速和喘乐宁气雾剂）是临床上最常用的解痉平喘药。但该类药物对老年人疗效较差，长期单独应用可因细胞表面的β2受体功能下调（dang-regulation）而产生耐药现象。 （2） 抗胆碱药：如溴化异丙托品（爱喘乐）气雾剂，其平喘作用强度和起效速度均不如β2受体激动剂，但作用较为持久，且不易产生耐药性，对有吸烟史的老年哮喘较为适宜。 （3） 茶碱类：平喘作用比β2受体激动剂弱，但与后者有协同平喘作用。氨茶碱价格低廉，但具有半衰期短、治疗窗窄、影响因素多、个体差异大等缺点。 （4） 炎症介质受体拮抗剂：白三烯受体拮抗剂扎鲁司特（商品名安可来）和孟鲁司特（商品名顺尔宁）新近已在我国上市，血栓烷A2（TXA2）受体拮抗剂（塞曲司特）已开始临床试验，血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂尚在研究中。口服白三烯受体拮抗剂可使哮喘病人的临床症状减轻1/2。这类药物可以较为迅速地松弛气道平滑肌，缓解哮喘症状，但是除白三烯受体拮抗剂和茶碱外一般没有抑制气道炎症的作用。因此，这类药物又被称为治标类药物，不宜长期、单独地应用于呼喘病的治疗。一般为按需使用。 2．抗炎治喘类药：包括糖皮质类固醇激素、炎症介质受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂和茶碱药物等。 （1） 糖皮质类固醇激素：可以从多个环节抑制气道的变态反应炎症，是迄今作用最强的抗炎治喘类药物。尤其是吸入型糖皮质激素（必可酮气雾剂或干粉碟剂，普米克气雾剂或干粉剂都保），很少出现口服或静脉应用糖皮质激素时引起的全身性不良反应，已被推荐用作慢性哮喘的一线治疗药物。 （2） 炎症介质受体拮抗剂：除了上述解痉平喘作用外，尚具有抑制哮喘气道炎症的作用。临床研究资料显示，口服白三烯受体拮抗剂可使哮喘病人对吸入性糖皮质激素的需要量减少1/2左右。 （3） 肥大细胞膜稳定剂：如色甘酸钠、奈多罗米钠、曲尼斯特和酮替芬等，可减少肥大细胞内炎性介质的释放，多数兼具抗过敏作用，但抗炎作用不强。 （4） 茶碱类：新近体内、外研究结果均证实，低浓度茶碱具有抑制气道变态反应炎症作用。小剂量茶碱加上小剂量吸入性糖皮质激素的临床疗效相当于大剂量吸入性糖皮质激素。但是，能否把它归入抗炎治喘类药物？看法尚有分歧。 新近资料显示，茶碱缓释片、白三烯受体拮抗剂和长效β2受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗）等具有部分替代糖皮质激素抗炎治喘的作用。这类药物对哮喘时的气道变态反应炎症有抑制作用。因此，有人称之为“治本”类药物。由于这类药物起效较慢，不适合用作急性哮喘症状的控制，为了防止哮喘复发，应当提前使用，长期使用。上述两类药物正确地联合应用，可以使绝大多数哮喘病人取得较好的疗效。 （三）三支“枪”：常用吸入气雾剂 1．根据呼吸道的解剖学、药代动力学和气流动力学的特点，吸入疗法被推荐为防治慢性哮喘最好的给药方法。治疗哮喘药物吸入疗法的解剖学基础：（1）肺脏是开放性器官，可以借助于吸气过程把药物吸入体内；（2）支气管和非组织内富含多种药物受体；（3）肺泡表面积巨大，成人肺泡总面积可达90m2；（4）药物经肺入血的距离短，仅为0.5~1.0μm，而小肠微绒毛上皮入血距离为40μm，药物经皮肤入血的距离为100μm；（5）可避免肝脏对药物的“首过效应（first pass effect）”。吸入疗法的优点：（1）作用迅速；（2）用药量小；（3）很少出现全身性药物不良反应。定量手控气雾剂（MDI）除有上述吸入疗法的优点外，尚具有定量、便于携带、价格适中等优点。因此，在临床应用十分广泛。有人形象地将其称为“枪”，比喻其小巧、灵活、迅速起效。 2．目前在临床上常用定量手控气雾剂有3种—— （1）β2受体激动剂气雾剂，如舒喘灵气雾剂、喘乐宁和喘康速气雾剂等； （2）吸入型糖皮质类固醇激素气雾剂，如普米克和必可酮气雾剂等； （3）抗胆碱药气雾剂，如爱喘乐气雾剂。正确掌握MDI的使用方法，可提高疗效，减少其不良反应。β2激动剂和抗胆碱药物的平喘作用优势互补，因此这两种药物的复方制剂的平喘作用既迅速又持久。 （四）四级分级法 为了更好地指导临床治疗，目前把慢性哮喘和急性哮喘发作均分为4级。 1． 慢性哮喘的分级： 根据哮喘（尤其是夜间哮喘）发作的频度、严重程度，肺功能和对β2受体激动剂的需要量，可把慢性哮喘分为4级：（1）一级：间歇发作；（2）二级：轻度持续；（3）三级：中度持续；（4）四级：重度持续。 2．哮喘急性发作的分级： 根据哮喘病人的神志、说话能力、体位、缺氧和呼吸困难的程度、呼吸次数、心率、哮鸣音的强弱等指标可把哮喘急性发作分为4级：（1）轻度发作；（2）中度发作；（3）重度发作；（4）危重发作。动脉血气分析和肺的通气功能（FEV1和PEF）测定结果是更为可靠的分级指标。动脉血气分析的多项指标中，pH、PaO2和PaCO2三项指标较为重要。其中的PaCO2指标，从轻度哮喘发作时的低于正常→中度哮喘发作时的正常→重度哮喘发作时的高于正常。其变化的分界比PaO2的变化（由轻度哮喘发作时的正常→中度哮喘发作时的稍低于正常→重度哮喘发作时的明显低于正常）分界更明显，故更具分级价值。危重哮喘发作时，除了上述血气异常外，患者神志异常、紫绀加重、心率突然减慢、哮鸣音由强变弱，以及出现胸腹矛盾运动等临床指标也具有诊断价值。过去所说的“哮喘持续状态”，近年来主张用重度哮喘发作来表示。为了提高重度哮喘发作的抢救成功率，主张较早期应用机械通气。根据哮喘患者气道病理生理特点，控制性低通气量辅助呼吸（mechanical controlled hypoventilation, MCHV）方法逐渐受到临床医师们的重视。 （五）五种治疗哮喘药物 平喘药物种类繁多，根据其药理作用的特点可分为5种。近年来各种平喘药物的主要研究进展如下： 1． β2受体激动剂：通过作用于气道平滑肌细胞表面的β2肾上腺素受体，增加细胞内cAMP含量而松弛气道平滑肌。药品种类繁多，新的药物和新的剂型也不断问世。近年来主要进展包括：（1）长效β2受体激动剂；如沙美特罗（Salmeterol）和福莫特罗(Formoterol)的平喘作用可持续12h以上，对气道炎症有一定的抑制作用；（2）特布他林的前体药班布特罗(Bambuterol)：商品名帮备，每次10～20mg口服，每日仅需给药1次。由于本品与肺组织的亲和力高，可在局部达到高浓度，然后缓慢释放，因此，不仅每日仅需睡前口服一次，适用于夜间哮喘的治疗，而且不良反应比特布他林（商品名博利康尼）更小。 2． 茶碱类：具有平喘、强心、利尿等作用，但其确切的平喘作用机制尚未明了。有学者认为，该类药物可能具有一种独特的平喘作用机制。近年来的主要进展包括：（1）茶碱控释片：如作用维持24h的优喘平（商品名葆乐辉），作用维持12h的茶喘平和舒弗美。由于血药浓度能平稳地处于茶碱有效血药浓度范围内，克服了普通氨茶碱作用时间短、峰浓度易产生毒性、谷浓度影响疗效的缺点，较为安全、有效；（2）抗炎作用：近年来的一些体内、外的研究资料已证实，低浓度（5～10mg/L）茶碱对气道炎症具有抑制作用。因此，部分研究者认为茶碱既可归类为解痉平喘药，又属于抗炎治喘药。 3． 抗胆碱药：通过阻断大、中气道内胆碱能神经的M1和M3受体，而起平喘作用。主要进展包括：（1）适应证的重新定位：鉴于这类药物较为适用于有吸烟史的老年哮喘患者。近年来这类药物被推荐作为慢性阻塞性肺病（COPD）的首选用药；（2）复方制剂：可必特（Combivent）是抗胆碱药（溴化异丙托品）和β2受体激动剂（沙丁胺醇）的新型混合气雾剂。它具有这两种平喘药的优点，克服了各自的缺点，平喘作用迅速、强大、持久且长期应用不易形成耐药现象。 4． 糖皮质类固醇激素：可通过多个环节抑制气道的变态反应炎症。由于糖皮质激素的受体位于细胞浆中，药物必须通过细胞膜，才能与其受体结合。糖皮质激素与其受体的复合物只有通过核膜，作于与核内DNA的相应部位，通过mRNA，形成脂皮素（lipocorting）后才能发挥抗炎作用。因此，起效较慢。近年来的主要进展为：（1）气动雾化学溶液：以压缩空气或氧气为动力的雾化吸入布地奈德溶液（商品名令舒），其起效时间明显地快于通过MDI吸入的糖皮质激素气雾剂，可与β2激动剂联合用于急性哮喘发作的治疗；（2）丙酸氟替卡松（Fluticasone Propioneate）：新型吸入性糖皮质激素丙酸氟替卡松局部抗炎作用强，口服生物利用度接近零，几无全身不良反应。其单药气雾剂和复方制剂即将在我国临床应用。 5． 炎性介质阻释剂和拮抗剂：（1）白三烯受体拮抗剂：如扎鲁司特20mg，bid口服，孟鲁司特10mg，gd口服，这类药物对上、下呼吸道的变态反应炎症均有抑制作用，兼有预防和治疗哮喘作用；（2）血小板活化因子（PAF）拮抗剂：尚在研究中；（3）血栓烷A1（TXA1）受体拮抗剂：日本研制的塞曲司特已上市，我国正在进行II期临床研究；（4）肥大细胞膜稳定剂：如酮替芬、曲尼斯特、色甘酸钠及其衍生物奈多罗米钠等。 （六）六部分综合防治哮喘方案 WHO在GINA中推荐由6个部分组成的综合防治哮喘方案。 1．教育： 由于支气管哮喘是慢性病，哮喘患者及其家属能否正确认识哮喘病的发生机制环境中的致喘因子，能否正确通过判断自己的病情严重程度，能否正确掌握定量手控气雾剂的使用方法等，对于其防治哮喘的效果关系十分密切，因此，应高度重视对哮喘病人和家属的教育。由广大哮喘病人和医护人员共同参加的“哮喘之家”、“哮喘俱乐部”是群防群治、教育病人的好形式，在全世界许多国家和地区均已受到良好的效果。由于医护人员是该项教育的主体，加强对医务人员的教育也是相当重要的。 2．通过测定肺通气功能（PEF，FEV1）等客观指标判断哮喘病情： 由于支气管哮喘属于心因性疾病，患者的主观因素和医护人员的主观因素均妨碍对其病情严重度的判断。肺通气功能测定指标中第一秒肺活量（FEV1）测定结果最为可靠，但需在医院应用专门的仪器，不便推广。峰值呼气流速（PEF）的可靠性与FEV1接近，仅需通过可随身携带的袖珍式峰速仪即可测得，可广泛开展。主要测定PEF的两项指标：（1）PEF实测值占颈计值的百分率（%）：轻度哮喘>80%，中度哮喘60%-80%，重度哮喘 <60%；（2）PEF昼夜波动率：PEF昼夜波动率（%）=（PEF最大值-PEF最小值）÷1/2（PEF最大值+PEF最小值）×100%，轻度哮喘为10%～20%，中度哮喘为20%～30%，重度哮喘为30%～40%，如果PEF昼夜波动率>40%，有近期内发生猝死的危险。 3．控制环境，避免接触致喘病：外界环境中的致喘因子（变应原、冷空气、烟雾、运动和上呼吸道病毒感染等）对于支气管哮喘的发生和复发起着极其重要的作用。因此，尽可能地查明与某个具体病人哮喘有关的致喘因子具有重要意义。详细询问病史，过敏原皮肤试验、支气管激发试验、抗原特异性IgE的测定、肥大细胞脱颗粒试验和嗜碱细胞组胺释放试验，以及必要的现场调查等，均有助于致喘原的确定。所有哮喘病人均应尽可能地避免接触环境中的致喘原。 4．为哮喘患者制定一份慢性哮喘的治疗方案（分级阶梯疗法）：哮喘的分级阶梯疗法：对于间歇发作性慢性哮喘，只要按需给予短效β2受体激动剂或其它能释解哮喘症状的解痉平喘药（如氨茶碱、抗胆碱药等）即可。哮喘发作的间歇期不必每天给药。但是，对于2—4级持续性慢性哮喘，除了必要时需根据病情应用各种解痉平喘药来控制哮喘症状外，为了掏气道的变态反应性炎症，减少和减轻哮喘的病情，应当每天给予吸入型糖皮质激素。随着病情程度的增加，每天所需吸入型糖皮质激素的剂量也相应增加，并应酌情给予茶碱控释片、长效β2受体激动剂等（附表）。 *一般3个月为调整治疗级别的观察时间对于每日吸入糖皮质激素需要量超过800μm～1200μm以上的哮喘病人，可联合应用白三烯受体拮抗剂、茶碱缓释剂（优喘平）和/或β2受体激动剂，以避免因吸入大剂量糖皮质激素引起的不良反应。按照某一级方案治疗后，如果疗效欠佳，在排除病人用药依从性差或用药技术不正确或环境中致喘因子未能有效控制等因素后，应给予升级治疗；如果按照某一级方案治疗后哮喘症状已被有效地控制3个月以上，可考虑降一级治疗；对于按照任何一级方案治疗过程中的严重哮喘发作，均应积极地（包括必要时全身应用糖皮质激素等）加以控制。 5．为哮喘患者制定哮喘急性发作时的治疗方案：临床医师应为每一个哮喘病人制定哮喘急性发作时的治疗方案，其中包括家庭治疗方案、急诊室治疗方案和住院治疗方案等。 6．随访：临床医师应与哮喘病人保持密切的联系，每一位出院的哮喘病人，均应定期加以随访，应定期由哮喘专家根据肺功能和病人记录的“哮喘日记”评定哮喘病情程度，现行治疗方案是否需要调整？量后想强调的是，每一个哮喘病人、病人家属及其经治医师都应明确，哮喘的治疗目标是控制症状、减少发作、提高生活质量，而不是根治。只要正确地应用现有的药物，绝大多数哮喘患者是可以达到上述目标的。如果您经治的哮喘病人的病情没有控制或反而加重，在改善病人的依从性、教会他正确判断病情、正确使用袖珍式峰速仪、正确使用各种平喘药物的基础上， 应考虑调整现行的治疗方案。 参考文献 1． 殷凯生主编。哮喘病的治疗。南京：南京大学出版社。1995：1~600。 2． 李明华，殷凯生，朱栓立主编。哮喘病学。北京：人民卫生出版社。1998：1~624。 3． Davies RJ,Wang J,Abdelaziz MM, et al.New insights into the understanding of asthma. 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