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狼疮性肾炎luPusnEPhrITIs 中医病名 阴阳毒，温毒发斑，水肿，腰痛，痹症，虚劳。休闲 居 编 辑 定义及释义 系统性红斑狼疮性肾炎简称狼性肾炎，是临床常见的继发性肾脏损害。肾脏病变的程度直接影响SLE的预后。 病 因 中医病因 本病的病因，内因多属素体虚弱，外因多与感受邪毒有关，其中正虚以阴虚最为重要，邪毒以热毒最为关键。临床观察表明：本病的患病率以女性为多，特别是好发于青春期及妊娠哺乳期妇女，而女子属阴，多种生理活动，如月经、妊娠、哺乳等，均易伤及阴分，有病之后也以阴虚证候最为常见。因此，阴虚是本病的关键病机之一。当然，阴虚除体质因素外，还可能与过度劳累、七情内伤、房室不节等因素有关。此外，许多患者因日光暴晒后发病或病情恶化；发病之后又以热毒炽盛为突出表现，这是本病的发生与热毒有关的证据。至于阴虚火旺和热毒炽盛与肾脏损害如水肿、高血压、蛋白尿、血尿、肾功能减退等的关系，与其他 原发性肾炎的机理大致相同。 西医病因 本病是机体对内源性(自身)抗原所发生的免疫复合物性疾病，并伴有T细胞功能紊乱。本病患者血清中可查得多种抗自体组织成分的抗体，其中抗DNA抗体，尤其是抗双链DNA (天然DNA)抗体的作用较肯定，患者循环免疫复合物可分离成天然及单链DNA抗体及抗原；由患者肾小球上洗脱的免疫球蛋白抗体可与天然及单链DNA抗原结合。 1.体液免疫的变化 其中DNA和抗DNA抗体形成免疫复合物起主要作用。(1)病毒触发因素：较多的研究证实本病与一种RNA病毒——C型病毒有关。C型病毒一方面可能损害组织细胞，使之释放出DNA具有抗原性；另一方面可能由于这种病毒具有逆转录酶，使病毒本身的RNA复制成DNA，而使人体产生的抗DNA抗体，既抗病毒复制产生的DNA，又抗人体DNA。(2)细菌内毒素及脂多糖触发因素：有人将细菌的脂多糖成分注入小鼠，观察到可促使小鼠组织的DNA向血循环释放，并具有分裂素的作用，促进B淋巴细胞活化，产生抗体，从而认为此类物质有促进DNA抗原抗体复合物生成的作用。(3)自体组织破坏释放DNA：本病患者体内存在着淋巴细胞的细胞毒性抗体。中等分子量的可溶性DNA免疫复合物经过血液循环至肾脏(或其他脏器)而沉积于肾小球。 2.细胞免疫：抑制性T细胞功能及数量下降。其原因是患者血清中存在着细胞毒抗体(抗淋巴细胞或胸腺细胞抗体)，从而破坏了T细胞。抑制性T细胞下降，一方面可直接减小对抗体形成的抑制，另一方面可能因释放淋巴因子以灭活辅助性T细胞的能力下降，而辅助性T细胞促进抗体产生的能力增加，总的使机体体液免疫(抗体生成)旺盛。 3.遗传因素的影响 本病患者中有相同疾病家族史者占0.4%～3.4%，以单卵或双卵双胎均发病者较多见。 流行病学 以女性为多，特别是好发于青春期及妊娠哺乳期妇女。 肾脏受累的发生率若根据临床表现，约占SLE的1/4～1/3。 病机探微 阴虚和热毒是本病的关键病机，阴虚易火旺，热毒易炽盛。阴虚火旺与热毒炽盛，一为虚火，一为实热，二者同气相求，肆虐不已，戕害脏腑，损伤气血，且随着病情的迁延，病机变化愈益复杂。本病急性期多表现为一派热毒炽盛之象；若病情没能得到及时有效的控制，则可由邪热伤阴而出现阴虚火旺之候；又由于邪热既可伤阴，复可耗气，故气阴两虚之证亦很常见；后期则常因久伤不愈阴损及阳，致阳气衰微或阴阳两虚。在本病的过程中，瘀血、痰浊、湿热、水湿等继发性病变亦属常见。本病导致血瘀的因素较多，如初期热毒炽盛，灼伤血脉，迫血妄行，致血溢脉外而为瘀血，证见皮肤红斑等；后期则常可因阴虚、气阴两虚致瘀血。阴虚则血中津少，血液粘稠难行；气虚则推动无力，血行迟缓。其他如痰浊内阻、水湿内停等。均可阻滞血液运行而致瘀血。水湿、湿热、痰浊等都是水液代谢失调的病理产物。本病由于邪毒炽盛、脏腑受损、水液代谢的多个环节障碍。气化失司，致水湿内停，表现为水肿等；若邪热未去，阴虚未复，与水湿相合则成湿热；若邪热煎熬津液，则痰浊续生。 病理生理学 1.正常肾小球型(WHO Ⅰ型)本型极为罕见，肾小球组织结构无异常，无免疫复合物 沉积。 2.系膜病性肾小球肾炎(WHOⅡ型)病变局限于系膜区，光镜下可无结构异常(Ⅱa 型)或表现为系膜区单核细胞或系膜细胞增生(Ⅱb 型)。免疫荧光显示系膜区IgG、C3、C4、C1q，少数可见IgA、IgM呈颗粒状沉积，偶见IgG呈线状沉积。电镜下可见系膜区电子致密物沉积，肾小球上皮细胞足突呈节段性消失。本型常无肾小管、间质及血管的异常。 3.局灶性节段性增生性肾小球肾炎型(WHOⅢ型)本型常见，约占30%。光镜下见在系膜病变基础上，半数以上肾小球正常，有病变的肾小球呈节段性细胞增生，可伴细胞坏死。免疫荧光检查表现系膜区和毛细血管壁少量IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4，备解素呈颗粒状沉积。电镜下可见内皮下、系膜区电子致密物沉积。 4. 弥漫性增生性肾小球肾炎型(WHOⅣ型)最严重而常见，约占半数以上。光镜下几乎所有的肾小球均有严重的改变，表现为系膜细胞和内皮细胞增生，白细胞聚集，许多细胞呈退行性改变，亦可有系膜细胞插入到基膜与内皮细胞之间，可有新月体形成。本型可出现 “铁丝圈样病损及苏木素小体，常提示狼疮性肾炎的诊断。此外，可出现透明血栓，免疫荧光检查可见肾小球所有区域IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4、C5～9，少数可有IgE呈颗粒状沉积，特别是内皮下。电镜下见显著的电子致密物沉积，主要见于内皮下及系膜区。 5.膜型狼疮性肾炎(WHO V 型)较少见。光镜下表现可与特发性膜性肾小球肾炎相似 (Va)或弥漫性系膜病变(V b)或伴局灶性细胞增生及硬化(Vc)或伴弥漫性增生性肾炎改变(V d)。免疫荧光示IgG、IgM、IgA、C1q、C4、C3、C5～9沿毛细血管壁呈颗粒状沉积，以IgG、C1q为多见，亦可见于系膜区。电镜下可见系膜区、内皮下、小管间质等处电子致密物沉积，这均提示LN的诊断。 6.肾小球硬化型(WHOⅥ型) 病变以肾小球硬化为主，而缺乏其他病变。 7. 血管异常及肾小管间质炎症 血管异常多种多样，以典型的高血压动脉及小动脉改变最常见，以小动脉和入球小动脉为主，表现为血管壁血浆蛋白聚集，内皮细胞肿胀、破坏、管腔狭窄、堵塞，坏死性动脉炎少见。肾间质炎症细胞浸润常见，常伴肾小管萎缩和坏死，肾小管基底膜变厚及间质、肾小管基底膜、管周毛细血管等部位沉积，这些小球外的沉积常与肾小球病变的活动及小球细胞增生的严重程度相关。 诊 断 中医诊断 辨 证: (1)热毒炽盛： 证候：证见高热不退，出血倾向明显，如皮下瘀斑、衄血尿血，烦渴饮冷，甚则神昏、谵语、抽搐。或见关节红、肿、疼痛，舌质红绛，脉洪大或数。本型多见于急性活动期。 (2)肝肾阴虚： 证候：证见两目干涩，手足心热，口干咽燥，发脱齿摇，腰膝酸软或疼痛，大便干结，或长期低热盗汗，舌红少苔，或阴虚火旺而见尿赤、尿热或血尿；或阴虚阳亢而见头晕耳鸣等。本型多见于亚急性期或慢性期。 (3)脾肾阳虚： 证候：证见全身乏力，四肢不温，腰膝酸软，足跟疼痛，纳少腹胀，大便稀散，小便不黄，舌润体大或淡胖而边有齿痕。甚者有畏寒肢冷，水肿严重。 (4)气阴两虚： 证候：既有倦怠乏力。少气懒言、恶风易感冒等气虚见证，又有低热盗汗、五心烦热、口燥咽干等阴虚见证，或可见畏寒而手足心热、口干而饮水不多，大便先干后稀等气虚、阴虚交错的表现。若气阴两虚进一步发展则可出现阴阳两虚的表现。 西医诊断 诊断标准： (一)诊断标准 1. 1982年3月23日中华医学会风湿病学专题学术会议于北京制订了系统性红斑狼疮诊断(参考)标准。 临床表现：①蝶形或盘形红斑；②无畸形的关节炎或关节痛；③脱发；④雷诺现象(或)血管炎；⑤口腔粘膜溃疡；⑥浆膜炎；⑦光过敏；⑧神经精神症状。 实验室检查：①血沉增快(魏氏法＞20mm/1小时)；②白细胞降低(＜4×l09/L)和(或)血小板降低(80×109/L)和(或)溶血性贫血。③蛋白尿(持续十或十以上者)和(或)管型尿。④高丙种球蛋白血症。⑤狼疮细胞阳性(每片至少2个或至少两次阳性)。⑥抗核抗体阳性。 凡符合以上临床和实验检查6项者可确诊。确诊前应注意排除其他结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为疑似病例，应进一步作如下实验室检查，满6项者可以确诊。 一步的实验室检查项目：①抗核糖核酸(DNA)抗体阳性(同位素标记DNA放射免疫 测定法)；②低补体血症和(或)循环免疫复合物测定阳性(如PEG沉淀法，冷球蛋白测定法，抗补体活性测定等物理及其他免疫化学、生物学方法)；③狼疮带试验阳性；④肾活检阳性；⑤体细胞突变(Sm)抗体阳性。 临床表现不明显但实验室检查足以诊断系统性红斑狼疮者，可称为亚临床型系统性红斑狼疮。 2.1982年美国风湿病学会(ARA)修订的诊断标准 (1)面部蝶形红斑；(2)盘状红斑狼疮，(3)日光过敏；(4)关节炎，不伴有畸形；(5)胸膜炎、心包炎； (6)癫痫或精神症状；(7)口、鼻溃疡；(8)尿蛋白0.5g/日以上或有细胞管型；(9)抗核糖核酸(DNA)抗体、抗体细胞突变(Sm)抗体、狼疮细胞、梅毒生物学试验假阳性；(10)抗核抗体阳性(荧光抗体法)；(11)溶血性贫血、白细胞减少(4.0×109/L以下)，淋巴细胞减少(1.5×109/L以下)，血小板减少(100×109/L以下)。 以上11项中4项或4项以上阳性者确诊为系统性红斑狼疮。 诊 断：1. 诊断要点 (1)已确诊为SLE时，如有尿液异常，结合高血压、水肿等临床肾损害表现和肾功能减 退的实验室证据，即可成立LN的诊断。 (2)常规检查不能确诊者，应作特异性检查，如抗核抗体测定、补体测定、冷球蛋白测定、抗天然DNA抗体测定等。 (3)肾活检。可以明确病理类型和与其他原因所致的肾炎鉴别。对无肾脏表现的LN可以早期诊断。 (4)对无肾外表现的狼疮肾炎患者，可采用非暴露部位外观正常的皮肤作活体组织检查， 可发现真皮与上皮连接处有IgG和(或)IgM和(或)C3 等沉积，有利于早期诊断。 2.活动性病变的诊断 (1)化验指标：①血中免疫球蛋白增高；②抗核抗体或抗DNA抗滴度升高，免疫复合物 阳性，上述各项补体成分下降；③血及尿FDP增高。(2)肾活检病理，①肾小球局灶性坏死；②细胞增生程度严重；③基膜铁丝圈样改变；④电镜发现内皮下及系膜区电子致密物沉积较多，核染色质碎片较多及苏木紫小体；⑤肾小球小动脉症；⑥广泛性间质性炎症。 非活动性病变的证据是纤维化、毛血管壁增厚、透明样变等。 病 史：起病可隐袭也可急骤，病程一般较长，有或无自觉症状。水肿是常见的临床表现之一，也往往是病人就诊的主要原因。 症 状：LN的全身表现及肾脏病变的表现。 体 征： (一)LN的全身表现 大部分狼疮肾炎的患者(约80%以上)均起病于全身SLE病变之后1～3年以内。少数患者则以肾脏受累为其首发临床表现，甚至有关狼疮的血液学检查亦阴性。个别患者出现LN后15年始有全身系统受累的表现。LN的全身表现以发热、关节炎和皮损最为常见(出现率分别为87%、70%、68%)。伴随受累的系统有肝脏(19%～40%)、心脏(约30%)、中枢神经系统(13%～20%)及造血器官、多发性浆膜炎等。有人观察到SLE累及肾脏时，常伴脱发、口腔溃疡，而关节炎的发生率较无肾脏受累者为低。 (二)肾脏表现 本病表现与原发性肾小球肾炎类似，起病可隐袭也可急骤，病程一般较长，有或无自觉症状。水肿是常见的临床表现之一，也往往是病人就诊的主要原因。夜尿增多是早期症状之一，常反映尿浓缩功能障碍。约1/6的病人在确诊时有肾功能不同程度减退。根据其临床表现，可分为以下几型。 1.无症状蛋白尿或(及)血尿型 此型较常见，没有水肿、高血压等临床表现，主要表现为轻－中度蛋白尿(＜2.5g/日)或(及)血尿。 2.急性肾炎综合征型 较少见，临床上酷似链球菌感染后的急性肾炎。起病急，有血尿、蛋白尿、管型尿，可有浮肿、高血压、偶可发生急性肾衰。 3.急进性肾炎综合征型：较少见，在临床上酷似急进性肾炎，起病急骤、发展迅速，出现少尿甚至无尿，有血尿、蛋白尿、管型尿，可有浮肿，常无高血压或有轻度高血压，迅速发生和发展的贫血和低蛋白血症，肾功能迅速恶化，在几周和几个月内发生尿毒症。 4.肾病综合型 本型常见，约60%的病人表现为此类型。其临床表现为大量蛋白尿(＞3.5g/日)及低蛋白血症(＜30g/L)，可有严重水肿但不一定有血胆固醇增高。如不及时治疗，多数可于2～3年内发展至尿毒症。 5.慢性肾炎综合征 表现为持续性蛋白尿、血尿、管型尿和不同程度水肿、高血压、贫血及肾功能不全。病程漫长，迁延不愈，而发生尿毒症，预后差。 6. 肾小管综合征 少见，临床表现为肾小管酸中毒，夜尿增多，水肿、高血压、尿中β2微球蛋白增多，半数病人肾功能减退。狼疮性肾炎的晚期可发生尿毒症，此时患者临床狼疮活动的表现可消失或不典型。 体 检：有尿液异常，高血压、水肿等。 1.贫血 约80%的患者有中等度贫血(正常细胞形态、正色素性贫血，偶呈溶血性贫血)，血小板减少，约1/4患者全血细胞减少。 2.血沉增快 90%以上患者血沉明显增快。 3.血浆蛋白改变 血浆白蛋白降低，可能与尿中蛋白丢失及肝脏合成能力下降有关。球 蛋白显著增高，电泳呈γ球蛋白明显增高。一些患者类风湿因子阳性(19s IgM，一种抗IgG 球蛋白抗体)；或呈混合性多株IgG/IgM冷球蛋白血症，均是免疫球蛋白增高的表现。 4.血液抗核抗体或抗DNA抗体阳性，间接免疫荧光法测定可见膜状分布。抗Sm抗体(抗ENA抗体)的阳性率约为20%～30%，但特异性很强。免疫复合物(DNA、抗DNA复合物)可为阳性，狼疮细胞阳性(血白细胞受抗核抗体等致敏、破坏，释放出其细胞核，而 细胞核又被多核白细胞吞噬所致)。 5.血清补体下降 血清总补体及C3、C1q、C4、C2 均明显下降。 6.FDP增高 血及尿纤维蛋白降解产物增高。 尿液成分变化是LN重要的实验室证据，其变化多样，包括由单纯蛋白尿到重度蛋白尿伴明显肾炎样尿改变，如血尿、白细胞、红细胞管型等。 1.肾活检。2.对无肾外表现的狼疮肾炎患者，可采用非暴露部位外观正常的皮肤作活体组织检查 鉴别诊断 由于本病临床表现多种多样，故误诊率较高，临床上本病必须与以下疾病相鉴别。 1.原发性肾小球疾病 如急、慢性肾炎，原发性肾小球肾病。这类疾病多无关节痛或关节炎，无皮损，无穷器官受累表现，血中抗dsDNA阴性。 2.慢性活动性肝炎 本病也可出现多发性关节炎、疲劳、浆膜炎、抗核抗体阳性、狼细胞阳性、全血细胞下降，也可有肾炎样尿改变，但一般肝肿大明显，有蜘蛛痣、肝病面容及肝掌等肝病表现，必要时可行肝活检。 3.发热应与并发感染鉴别 SLE并发感染时经细心检查可发现感染灶，无其他疾病活动的表现如关节痛、皮疹等。同时，并发感染时血沉和C反应蛋白均可升高，而狼疮活动时血沉可升高，而C反应蛋白常不变或轻度升高。 此外，应注意与痛风、感染性心内膜炎、特发性血小板减少性紫癜、癫痫、混合性结缔组织病等鉴别。 预 后 LN是SLE的主要死亡原因，其预后与下列因素有关：①年轻男性发生肾衰的危险性高；②氮质血症缓慢进展预示慢性不可逆肾衰的来临，而肾功能迅速变坏表示存在活动性、可治性或潜在可逆性；③持续低补体血症对LN发生慢性肾衰有一定参考价值；④及时地正确地控制LN活动可明显改善LN的预后；⑤肾活检标本慢性指数与慢性肾衰有等级相关。 治 疗 中医治疗 治法与方药： 辩证治疗 (1)热毒炽盛：治法：清热解毒凉血。 方药：犀角地黄汤合五味消毒饮加减。药用水牛角、生地、赤芍、丹皮、金银花、野菊花、公英、地丁、玄参等。如神昏谵语，可加用安宫牛黄丸、紫雪丹之类；如抽搐，加羚羊角粉、钩藤、全蝎等；夹瘀血明显者，加桃仁、红花、茜草、益母草、泽兰等。 (2)肝肾阴虚：治法：滋补肝肾，活血清利。 方药：归芍地黄汤加减，药用全当归、赤白芍、生地、丹皮、茯苓、泽泻、山药、山萸肉、益母草、白茅根等。如兼有尿血者，加生侧柏、马鞭草、生地榆、大小蓟；夹有水湿而见下肢浮肿者，可加牛膝、车前子、汉防己；夹有瘀血者，加丹参、泽兰；若阴虚阳亢而有头晕、耳鸣者，加僵蚕、菊花、灵磁石等。 (3)脾肾阳虚：治法：健脾益肾。 方药：偏脾肾气虚者，方用补中益气汤或异功散加菟丝子、金樱子、补骨脂等，或用五子衍宗丸加党参、黄芪；若偏脾肾阳虚者，方用实脾饮或真武汤加减；若属脾虚水肿者，方用防己黄芪汤合防己茯苓汤或春泽汤加减，若属脾虚水肿夹瘀血者，方用当归芍散加减。 (4)气阴两虚：治法：益气养阴。 方药：方用参芪地黄汤或大补元煎加减，若见阴阳两虚者可用地黄饮子或参芪桂附地黄汤以双补阴阳。若有瘀血可加丹参、泽兰、益母草等，或酌加虫类药；如瘀浊可加法夏、橘红、贝母、栝蒌、胆南星、鲜竹沥等；如水肿可加牛膝、车前子、防己等，如湿热可配合三妙丸或三仁汤、黄芩滑石汤之类。 中药： (1)雷公藤：常用剂型有片、冲剂、糖浆，对部分病例有一定疗效。 (2)、昆明山海棠片：和雷公藤属同类制剂，对部分病例有效。 西医治疗 传统治疗LN 的药物是激素，但近年的临床实践表明，用细胞毒药物治疗为主者，特别是用环磷酰胺(CTX)作间歇冲击疗法较单纯用激素疗法者疗效好得多，对LN的治疗主要是CTX加激素，而不是单纯使用激素。 1.激素一般选用强的松作标准疗程。首始治疗阶段，成人为lmg/kg理想体重，每日晨起顿服，至8周后开始减量，每周10%(5mg)，到小剂量(隔日晨1mg/kg)，改隔日晨起顿服，直至维持量(隔日晨0.4mg/kg)。病情特别严重者或暴发型者，亦可用甲基强的松龙1g/日，加入5%葡萄糖生理盐水300ml中，静脉滴注，每天1次，连续3天。然后口服标准疗程强的松。也可定期反复使用此冲击疗法，并在间歇期间用小剂量强的松。 2.细胞毒药物 常用的药物有CTX、盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等。其中以CTX疗效较好。CTX能抑制LN的活动性，稳定LN的病程，减少激素的用量，其抑制特异性抗体产生的效应特别好，对消除LN的非特异性炎症和T淋巴细胞介导的免疫亦有良效。临床研究表明：CTX冲击疗法较持续用药疗效更好，而副作用更少。CTX冲击的具体方法：CTX每次0.75～1.0/m2体表面积，静脉滴注，每1～3个月冲击一次，同时口服小剂量强的松。 3.左旋咪唑 根据本病抑制性T淋巴细胞功能低下的原理，可用左旋咪唑进行免疫促进治疗。用法： 50mg/日，9天为1疗程，间歇1～2周。 4.抗血小板凝聚药物 如潘生丁、阿司匹林等。 5.血浆置换疗法 其目的在于去除血浆中抗原、抗体、免疫复合物及其他异常蛋白，清除炎症介质，并改善网状内 |