在8月25日出版的《科学》杂志上，来自美国哈佛公共健康学院的一个研究组发现，两种分别叫做PBA（4-phenyl butyric acid）和TUDCA（Taur-ine-conjugeated derivative）的化合物有助于糖尿病治疗，它们能恢复肥胖和糖尿病实验小鼠的正常葡萄糖水平和正常的胰岛素活动，并降低了脂肪肝疾病发生的风险。

 

    2型糖尿病是糖尿病的最重要的类型。肥胖与胰岛素抗性密切相关，并且是最重要的2型糖尿病风险因子。将这两种代谢疾病联系在一起的分子机制目前还不清楚，而且目前的治疗选择也非常有限。

 

    这篇文章的作者是哈佛公共卫生学院遗传和复杂疾病系主任Gkhan S.Hotam-isligil。2005年，他领导的研究组确定了导致糖尿病的一个重要分子途径。获得这个发现的基石是一个假设：肥胖-糖尿病联系的关键可能存在于内质网中。当过多的物质如脂肪积累到内质网中时，这种细胞器就会出错并且细胞进入一种紧急状况模式并发出压力信号，这种状况称为内质网压力（ER stress）。

 

    Hotamisligil领导的研究组之前还确定出JNK基因是联系炎症和代谢信号的一个关键成分，并且是一个能干扰胰岛素敏感性的基因。

 

    在这项新的研究中，该研究组还首次找到了在细胞模型中能缓解内质网压力的化合物，并且证明了两种化合物PBA和TUDCA减小内质网压力、抑制JNK基因活动和恢复2型糖尿病小鼠的正常葡萄糖动态平衡的机理。

 

    研究人员使用的一种ob/ob小鼠模型表现出严重的肥胖和胰岛素抗性。对两种化合物的动物试验表明，PBA能够在4天内将ob/ob小鼠的血液葡萄糖水平降低至野生型对照小鼠的水平，并且低水平葡萄糖状态能维持3周，且与体重的改变无关。PBA的治疗还改善了ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性，减少内质网压力的指标物水平并抑制JNK基因活化和外周组织中的胰岛素活动。

 

    研究组对另外一组ob/ob和野生型小鼠进行了TUDCA的药物试验，并且发现这种化合物能够在一周内将肥胖小鼠的血糖降低到正常水平。TUDCA通过减小内质网压力和抑制JNK基因活化来帮助改善机体对胰岛素的应答。

 

    TUDCA和PBA还能够干扰肝脏中脂肪的储存，从而显著降低脂肪肝疾病的发生。目前，美国食品药品管理局（FDA）已经批准PBA用于人类尿素循环疾病的临床试验。TUDCA已经被用作人类胆固醇郁滞性肝脏疾病的预防用药。

 

（转载自《中国医药报》）