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高血压病的药物治疗进展 原发性高血压(EH)是常见的慢性非传染性疾病，其病程长、并发症多、致残率和病死率高，成为危害人类健康的多发病。近年来，随着对EH发病机制研究的不断深入，在EH病因学、流行病学、病理生理等方面都取得了令人瞩目的成就，在预防和治疗EH及其并发症方面不断出现许多新型药物和老药新剂型。 1 高血压降压目标休 闲 居 编 辑 几项大型的具有全球影响的高血压研究已完成，如HOT〔1〕提示目标血压值下降到139/83 mmHg时，能降低心血管事件的发生率和死亡率。 2 常用降压药物 目前，临床常用的有五大降压药，即利尿剂、β-阻滞剂、α-阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂。 2.1 利尿剂 噻嗪类利尿剂在临床仍作为首选降压药，其优点有：有效；长期应用不产生耐受性；价格便宜；能对抗其它降压药长期使用所致的水钠潴留。缺点为：单独使用对中、重度高血压效果不佳，大剂量(≥50 mg)或长期应用时可导致电解质紊乱，对糖代谢、血脂水平和胰岛素抵抗有不良影响〔2〕。引发高尿酸血症，使胆固醇升高，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降〔3〕。欧美诸大临床试验如SHEP.STOP.MRC等，发现应用小剂量噻嗪类利尿剂比大剂量更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生，逆转左心室肥厚，且对糖、脂肪、电解质代谢均无不良影响〔4〕。噻嗪类利尿剂常与其它降压剂制成复方合剂使用，如复降片、利降片、北京降压0号等。 吲达帕胺是一种非噻嗪类口服长效降压药〔5〕，吲达帕胺除显示利尿作用外，对心脏有保护作用，对糖、脂质代谢无不良作用，为一长效理想降压药〔4〕。 2.2 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂适用于交感神经功能亢进或有心绞痛、快速心律失常的高血压患者。非选择性β-受体阻滞剂常引起甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白下降，也可使儿茶酚胺水平升高，导致肝脏合成胆固醇增加〔3〕。大规模试验证明它可减少冠心病事件，对心肌梗塞具有二级预防作用〔4〕。一些β-受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋，对用胰岛素的糖尿病病人发生低血糖时，掩盖低血糖症状〔6〕，应引起警惕。 近年来，β-受体阻滞剂不断出现新的品种和剂型，如非选择性β-受体阻滞剂纳多洛尔等；选择性β-受体阻滞剂如醋丁洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、比索洛尔等；超短效β-阻滞剂如艾司洛尔等；β-阻滞剂缓释型如心得平缓释片等。这些品种对心血管的治疗更具有优越性，和利尿剂、钙拮抗剂合用有良好的降压作用。 2.3 α-受体阻滞剂 α-受体阻滞剂能选择性阻断外周血管α-受体，抑制去甲肾上腺素释放，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，降低血压。如哌唑嗪不仅能降低血压，还降低血液粘稠性，维持正常的心、脑、肾血流量供应，不影响肾小球滤过，对伴有肾功能不全的高血压患者尤为有效。α-阻滞剂对高血脂和糖耐量异常者可能有利，能逆转左室肥厚，改善胰岛素抵抗，明显改善前列腺肥大患者的排尿困难〔4〕。复哌嗪为盐酸哌唑嗪和氢氯噻嗪的复方制剂，具有剂量小，不良反应轻，降压效果较为理想的特点。 2.4 钙离子拮抗剂 1963年，Fleckstein等人经维拉帕米的动物试验后，首次将钙拮抗剂引入到降压治疗中〔7〕。三十多年来，钙拮抗剂成为治疗高血压和冠心病的主要药物之一。 钙拮抗剂能使平滑肌上的钙离子通道开放数目减少，阻滞Ca进入细胞内，因而使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血压，同时还对心肾等靶器官有保护作用。 Kasiske等的荟萃分析表明，钙拮抗剂对血脂代谢的影响是中性的〔3〕。有试验(INTACT)证明钙拮抗剂有抗动脉粥样硬化作用〔8〕。 1996年，在第六届国际心血管药物治疗讨论会上，就钙拮抗剂是否作为心血管治疗的第一线药物产生激烈的争论，未获一致意见〔9〕。1997年11月，美国国家心肺血液研究所公布的第6次报告(JNCⅥ)指出，短效的钙拮抗剂中的硝苯地平加重缺血事件，大剂量时可能导致心肌梗塞的冠脉死亡增多。建议慎重使用，推荐使用长效钙拮抗剂〔6〕。中国老年人收缩期高血压临床试验等一些研究未发现短效钙拮抗剂增加心血管危险，这可能与我国患者普遍用药量较低(≤30 mg/d)有关〔10〕。HOT研究中发现亚洲病人用钙拮抗剂的百分数比整个研究的病人为高(96∶78)，而副反应则较低(1.1∶2.2)，提示亚洲病人对钙拮抗剂的反应较好〔1〕。 有报道高血压患者使用短效钙拮抗剂可使癌症发生率及病死率提高一倍，但Braun S等进行大宗分析后认为，对于冠心病患者，无论长期使用何种短效钙拮抗剂，其患癌与癌症相关死亡风险与未用钙拮抗剂者相同〔11〕。 随着新药的研究开发，出现许多长效和新型的钙拮抗剂。长效制剂包括缓释和控释剂型，前者有硝苯地平缓释剂、维拉帕米缓释剂、地尔硫草 卓缓释剂等，后者如硝苯地平控释片(长效心痛定)。这些剂型每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，服药后头痛、面红、心悸等副作用明显减少。 氨氯地平、拉西地平等为第二代长效钙拮抗剂。氨氯地平半衰期长达35～50小时，能有效降低老年高血压患者24小时收缩压、舒张压，逆转心室肥厚，并明显降低患者运动时收缩压，但对运动时舒张压及血压昼夜节律无明显影响〔12〕。 米贝地尔为选择性T-通道阻滞剂，与L-型钙通道拮抗剂相比，T-通道拮抗剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛；无负性肌力作用；无反射心动过速，并能减慢心率；副作用小〔13〕。新型和长效钙拮抗剂为高血压、冠心病的治疗提供更有效的手段。 2.5 血管紧张素转换酶抑制剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)对调节血压和水电解质的平衡起着重要作用。血管紧张素Ⅱ是RAS的主要活性物质，是已知内源升压物质中最强的激素，是重要而强烈的内源性血管收缩因子之一〔14〕。ACEI抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，能减慢缓激肽降解，增强前列腺素合成，有效降压。同时ACEI有恢复血管内皮功能的作用，防止和逆转心血管重塑，有多器官保护作用；对血脂和糖代谢无不良影响；一些临床试验提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病残率和病死率；副作用少，依那普利、西拉普利、福辛普利、诺普顿等成为广泛应用的药物。洛汀新是第三代非巯基含前体长效ACEI，水解后生成苯那普利拉，可减低血管紧张素Ⅱ介导的一切作用，对心、肾、血管壁局部组织有强亲和作用，增强缓激肽活性、降低血压〔15〕、ACEI的副作用为偶有眩晕、头痛、低血压、恶心、腹泻、皮疹、刺激性干咳、肌肉痉挛等。 3 新型的降压药物 3.1 肾素抑制剂 肾素抑制剂能有效、高度选择性地作用于RAS系统，抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ；具有抗交感作用，因而避免了血管扩张后反射性的心动过速；能改善心衰患者的血流动力学；对肾脏的保护作用强于ACEI和血管紧张素受体(AT1)拮抗剂；预期副作用小〔16〕。肽类肾素拮抗剂如雷米克林、依那克林属第一代肾素抑制剂，但由于其生物利用度低，口服有首剂效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低〔13〕。非肽类肾素拮抗剂如A-72517、R0-42-5892等为第二代肾素抑制剂，能克服上述缺点，有望成为新型的抗高血压药。 3.2 血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂 人体的血管紧张素Ⅱ受体有AT1和AT2两种亚型〔17〕，也有的文献报道为三种亚型(AT1、AT2、AT3)〔18〕。已知血管紧张素Ⅱ的作用主要由AT1受体所介导，AT2受体的作用目前尚不清楚〔19〕，阻断AT1受体可达到理想的降压目的。氯沙坦是一种具有高亲和力，高度选择性的血管紧张素Ⅱ受体AT1的直接拮抗剂。氯沙坦在体内迅速代谢后生成羧酸化合物(EXP3174)而起作用。它降压平稳、长效；抑制左室肥厚；改善心衰；具有肾脏保护和预防脑卒中作用。对老年人或有肾功能不全的高血压患者尤为适合。氯沙坦的不良反应轻微，常见有头痛、头晕、不足1%的病人发生与剂量有关的体位性低血压，还有报告出现腹泻、偏头痛、荨麻疹〔17〕。 3.3 其它新型降压药 目前报道有内皮素受体拮抗剂；神经肽Y抑制剂；心钠素及内肽酶抑制剂；咪唑林受体兴奋剂(如莫索尼定、利美尼定)；5-羟色胺受体拮抗剂(酮舍林、乌拉地尔)；K+通道开放剂；降钙素基因相关肽(CGRP)〔13〕。这些新药研究进展迅速，有些已应用于临床，使高血压病防治出现更为广阔的前景，但目前在国内应用这些新药的临床报道还不多。 作者单位：肖慧霞(天津市脑系科中心医院 300060) 参考文献 1，诸俊仁.高血压病最佳治疗(HOT)的研究及其启示.中华内科杂志,1999,38(5)∶293 2，胡大一,许玉韵.高血压与冠心病.临床内科杂志,1999,16(1)∶7 3，徐成斌,陆丕能,李邦清.高血压合并血脂异常的联系及防治.临床内科杂志,1999,16(1)∶11 4，党爱民,刘国仗.高血压病的治疗进展.临床内科杂志,1999,16(1)∶4 5，戴德银主编.实用新药特药手册.第1版.北京：人民军医出版社,1999,612 6，肖海鹏.高血压防治新进展.新医学,1999,30(4)∶246 7，郭冀珍,孙冰.缓释型维拉帕米治疗高血压及冠心病的新进展.新药与临床,1996,15(6)∶359 8，顾复生.钙拮抗剂治疗高血压、冠心病的现状.中国循环杂志,1998,13(1)∶1 9，何秉贤.钙拮抗剂临床应用问题及争论.中级医刊,1997,32(10)∶42 10，程友琴,崔吉君,曹少军,等.高血压患者用药及血压管理情况调查.中国慢性病预防与控制,1999,7(1)∶12 11，袁志敏摘,宋大捷校.钙拮抗药与冠心病病人患癌症危险的关系探讨.新医学,1999,30(6)∶358 12，方宁远,陆惠华,李卫菊，等.氨氯地平治疗老年高血压的临床研究.高血压杂志,1999,7(1)∶63 13，苏津自,吴可贵,李庚山等.抗高血压新药研究进展.高血压杂志,1999,7(1)∶2 14，孙文,刘基高,汪兰珍.老年高血压患者肾素-血管紧张素Ⅱ水平与动态血压关系的探讨.高血压杂志,1999,7(1)∶52 15，张林.盐酸苯那普利治疗高血压病68例.高血压杂志,1999,7(1)∶59 16，Cody RJ. The clinical potential of renin inhibitors and angiotensin antagonists. J Drugs,1994,47∶586 17，剑虹.新药介绍-氯沙坦.新医学,1999,30(5)∶294 18，邹继红,许曼玲.氯沙坦治疗老年高血压病的临床研究.江苏医药,1999,25(10)∶761 19，孙旗,吴俊芳.脑内血管紧张素Ⅱ受体亚型与高血压研究进展.国外医学内科学分册,1995,22(10)∶424 |