美国得克萨斯州的一家法院8月19日判定，美国制药业巨头默克公司生产的COX-2（环氧化酶－2）抑制剂类关节炎镇痛药“万络”（Vioxx）对一名得克萨斯州男子的心脏病突发猝死负有责任，默克公司被判赔偿2.5亿美元。一时间，关于此类关节炎镇痛药的前景问题引起医药界的广泛关注。

 

    出于“安全考虑”，默克公司已在去年9月将万络撤出美国市场，而美国辉瑞公司也出于同样原因在今年4月将一种COX-2抑制剂类药物伐地考昔（Bextra）在美国下架。8月19日的这一判决是对COX-2抑制剂类关节炎镇痛药的又一打击。

 

    尽管多种COX-2抑制剂类镇痛药的安全性受到质疑，默克公司的万络甚至在全美面临多达4200多起相关诉讼，但是包括默克和辉瑞在内的许多国际制药公司依然热衷于投入巨资开发新型COX-2抑制剂类药物，他们相信COX-2抑制剂类药物终将大规模地重返市场。

 

    市场回报不俗 企业难以割舍

 

    骨关节炎和类风湿关节炎是当前老年人致残的头号原因。寻求更安全、有效的抗炎镇痛药一直是全球医学界共同关注的问题之一，而COX-2抑制剂关节炎类镇痛药物的市场反响一直很好。

 

    据美国《纽约时报》报道，2004年全球COX-2抑制剂类药物的销售额超过了70亿美元，如果不是万络和伐地考昔撤市所带来的市场倒退，业界本来预计这一数字在2010年能够达到90亿美元。作为目前惟一仍在美国市场销售的COX-2抑制剂类药物，辉瑞公司的“西乐葆”（Celebrex）是全球第一个用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突破性COX-2抑制剂，也是目前全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。自1998年西乐葆被FDA批准之后，美国已有超过2700万名关节炎患者服用过此药，全世界有60多个国家的更多患者在服用西乐葆。尽管有专家警告说西乐葆和万络、伐地考昔一样可能导致某些病人出现心血管问题，但是西乐葆的销量自从去年冬天的下滑后一直持续反弹。市场分析家说，西乐葆今年的销售量将达到20亿美元。

 

    默克公司的两种COX-2抑制剂药物万络和依托西布（Arcoxia）虽均已撤离美国市场，但是据统计，自1999年来全球约有2000万人服用过万络，该药为默克带来了超过25亿美元的销售额，默克公司更是在接到FDA对万络撤市通知的当天就表示，将努力使它重回市场；而依托西布目前仍在其他54个国家和地区销售，仅今年上半年的销售量就达1亿美元。

 

    传统镇痛药物难遂医患心意

 

    抗炎药的作用机制是通过抑制环氧化酶（COX）而减少前列腺素合成，从而起到镇痛和治疗关节炎的作用。COX酶分为COX-1和COX-2两种，医学界认为抗炎药物对COX-1的抑制与产生不良反应有关，而对COX-2的抑制则带来治疗效果。传统的阿司匹林类非甾体类抗炎药（NSAID）对COX-1的抑制作用强，而对COX-2的抑制作用弱，这导致了疗效欠佳和肠胃刺激、肾损伤等严重副作用。其中服用非甾体类抗炎药者患胃和十二指肠溃疡的几率是未服用者的5~15倍。与传统的非甾体类抗炎药相比，COX-2抑制剂类药物可以选择性地抑制COX-2，不但降低了胃肠出血的风险，而且更加有效。这种技术上的先进性是制药公司对COX-2抑制剂类药物依然充满信心的根本原因，也使得很多医生更愿意用COX-2抑制剂类药物治疗病人。在大量COX-2抑制剂类药物相继撤市后，不少医生反映他们的病人因此耽误了治疗，因为部分患者的病情只对万络和伐地考昔等COX-2抑制剂类药物的疗效有反应。尽管医生们尝试用“莫比可”（Mobic）、止痛药和其他消炎药配合“泰诺”（Tylenol）来代替COX-2抑制剂对病人进行治疗，但是部分病人感到效果不大。一家专门调查药物处方的公司Verispan的数据显示，由于作用和COX-2抑制剂类药物较为相似，莫比可的处方量已经从去年8月份的277569剂增长为今年6月份的698145剂。

 

    很多分析家和医生认为，市场上缺乏确实有效的镇痛药，而忍受关节疼痛的患者数量却在增加，这是拉动COX-2抑制剂类药物市场增长的主要原因。著名商业研究公司“环球透视”的分析家古斯塔夫?安多认为，“COX-2抑制剂药物依然有很大的发展潜力。不过现在该类药物的名声受损，制药公司需要在医药界重新树立它的品牌。”

 

    审批门槛提高 研发热情不减

 

    就在社会各界关注COX-2抑制剂类药物安全性的同时，英国葛兰素史克公司、瑞士诺华制药公司和美国默克公司均在为证明各自新型COX-2抑制剂类药物的安全性而进行大规模临床试验，投入资金均超过数百万美元。但是这些新型COX-2抑制剂类药物如想上市，还需通过美国食品药品管理局（FDA）新设立的各种门槛才能得到批准，公司仅向FDA提供数据就需要花费几年的时间。

 

    英国葛兰素史克公司研制中的COX-2抑制剂类新药尚未命名，暂时代号为“406381”。公司高级副总裁丹尼尔?伯奇认为：“很多患者因为担心心血管疾病的风险而不敢服用镇痛药，但是对于长期忍受疼痛的病人而言，药物的威胁实际上远没有媒体渲染的那样严重。”

 

    葛兰素史克公司对“406381”的研制投入了大笔资金。公司在5月份宣布会将临床研究进行到第三阶段，这是将药物提交至FDA批准前的最后一个阶段。大型临床试验的成本通常很高，平均每位患者需要花费几千美元，而且COX-2抑制剂类药物临床试验所要求的样本规模很大。因为只有1％~2％的患者可能因服药而产生患心血管疾病的倾向，所以小规模的试验样本不足以发现任何风险。

 

    葛兰素史克“406381”的临床测试将可能涉及超过2万名患者。葛兰素史克公司决心对该类药物的实际风险进行一次前所未有的测试，希望在第三阶段的试验中能够证实该药物的疗效和裨益。公司目前正在与FDA就试验设计进行磋商。

 

    实际上葛兰素公司对于COX-2抑制剂类药物的研究起步较晚，但是这也许会成为优势。因为“406381”是惟一与目前的COX-2抑制剂类药物安全危机没有联系的药物，不会受已有“声名”的影响。葛兰素公司还声称，这种药物与其他COX-2抑制剂类药物不同，因为它不仅作用于末梢神经，同时还通过中枢神经系统起效。不过就算一切顺利，患者要用上“406381”很可能起码需要3年的时间。

 

    在美国，与“上市”这一目标更加接近的COX-2抑制剂类新药应该是默克公司的依托西布。依托西布目前已在拉美和亚欧地区的38个国家上市销售，而且已成为巴西市场上销量最大的镇痛药，这部分得益于万络和伐地考昔撤出市场。默克公司于2001年首次将依托西布向FDA提出申请，去年得到回复说该药物需要更多的数据支持才可能最终得到批准。

 

    默克公司正在进行一个涉及23000人的临床试验，用来测试依托西布在心血管方面的安全性，该试验结果不久即将出炉。测试中，依托西布与目前世界上销量最大的镇痛药之一、已经通过各种类型和品牌名称进行销售的非甾体类抗炎药扶他林（Diclofenac）进行对比试验，该结果将与另外两次试验的结果相结合，试验样本总数量将达到3万人。

 

    默克公司希望通过临床试验证明公司在开发COX-2抑制剂类产品上的信心和承诺。但是知名投资银行FriedmanBillingsRamsey在今年5月做的一份投资报告中指出，依托西布的前景并不明朗。报告说，FDA小组成员在2月份表示对默克公司的临床试验设计并不满意，而且依然将依托西布的安全性与万络进行对比。

 

    另一国际制药巨头瑞士诺华公司也在开发COX-2抑制剂类新药Prexige。该药物目前已经在全球22个国家和地区得到批准，并且已在巴西上市。诺华公司在2002年11月份首次就Prexige向FDA提出申请，但是FDA回复说由于诺华上报的数据不充分，该药物在2006年也不能得到批准。

 

    诺华公司近日发表声明称，相信Prex鄄ige能够为对症的患者有效缓解疼痛。目前诺华仍在对Prexige继续临床试验，能够在2007年再次向FDA上报数据，希望FDA批准患有严重肠胃问题的病人能够使用该药进行治疗。

 

    仍在研发COX-2抑制剂类药物的多家医药公司对8月19日这一判决所导致的后续效应非常关注，并将以此进一步评估生产此类药物的风险。事实上，没有任何一种药物在能给病人带来益处的同时而没有任何副作用。面对COX-2抑制剂类药物切实的疗效和不断增长的市场需求，制药公司与其因发生概率极小的用药风险而放弃对它的生产和研发，不如加大力量改善COX-2抑制剂类药物的安全性。

 

    药品审批门槛的提高实际上为制药行业提供了一个机会，公司应潜心研发管理药品风险的个性化方法，确定哪些基因生物标记使得人们容易因为使用COX-2抑制剂类药物而增加心血管风险，哪些生物标记导致不同药物可以改善不同患者的疼痛状况。这将帮助公司明确药物对于患者的潜在风险和裨益，找出使COX-2抑制剂类药物重返市场，重获消费者信心的方法。