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1990年，患先天性重症联合免疫缺陷综合征的4岁美国女孩，经基因治疗从此走出了与世隔绝的房间，基因治疗由此开始升温近乎“疯狂”。然而9年后一起“杰辛格事件”，又使基因治疗一下坠入低谷。巨大的反差使原本认识并不深入的基因治疗变得莫衷一是……基因治疗的路该怎么走？我国目前研究状况究竟如何？继去年“香山会议”之后，中国医学科学院、中华医学会、医学遗传学国家重点实验室最近召开了“第三届人类基因诊断与基因治疗及预防学术会议”，对现况进行了一次较为全面的“检阅”。专家们认为，我国基因治疗研究前进的路是健康的。 临床研究范围拓宽 截至目前，我国经过正式批准上临床试用的项目7个，数量虽然不多，但效果令人欣慰。由复旦大学首席教授薛京伦牵头的血友病B基因治疗，1991年率先在世界上进入1期临床试验，5名患者接受治疗后，取得了安全有效的结果。1999年，血友病B进入美国临床试验，世界上再一次掀起了遗传病基因治疗的热潮。由于遗传病的基因治疗往往要伴随终生的考验，血友病基因治疗的研究目前正向广泛和深入扩展，薛京伦教授领衔的实验室人员已在基因表达、转移载体、靶细胞和更为安全、高效、特异和持续表达的技术路线等方面做了大量研究，用国际前沿的重组腺相关病毒（AAV）介导基因治疗血友病已在动物实验及临床前试用获得较为理想的结果，进入了申请临床试验阶段。 除遗传病基因治疗研究令人鼓舞外，肿瘤、心血管病、糖尿病、神经系统疾病基因治疗都开展起来，尽管目前研究大都在实验室进行，仍呈现不少创造性思维和初步成果。中科院上海生物化学与细胞生物学研究所刘新垣院士针对目前对恶性肿瘤基因治疗和病毒治疗分开进行，尚无重大突破的现状，正在大胆尝试一种新策略：基因治疗＋病毒治疗研究，使装入自杀基因的病毒在细胞外既不复制，也不诱导正常细胞凋亡，只有进入特定的癌细胞内才开始大量复制，直到把癌细胞撑破胀死。如果研究成功，这种杀伤基因完全可替代化疗。攻克帕金森病在首都医科大学神经科学研究所动物实验结果中预示出具有一定临床应用前景。首都医科大学校长徐群渊教授给记者打了一个很通俗的比喻，即把帕金森病看成一个失去平衡的“天平”，那么目前临床认为最有效的细胞刀治疗是把“天平”偏重的一头切去一点，而采用联合基因制成的神经营养因子进行基因治疗，则是给偏轻的一头添加一点分量，使“天平”恢复正常，疾病有望恢复。 20世纪90年代被称为从根本上动摇心脏病发病基础的时代，随着分子心脏病学的不断深入，北京阜外医院惠汝太教授等人完成大量心脏病基因诊断研究，发现50％的肥厚型心肌病出现猝死的年轻患者存在基因突变，并在31个家系近百名患者中找到10个突变位点；还发现我国冠心病患者90％由高同型半胱氨酸引起，12％的脑中风病人也是这个原因并同时伴有基因突变等等，为早期诊断和个体治疗提供了有利依据。 基因研究更加深入 基因治疗从1989年基因标记开始已走过12年路程，期间全世界至少有300多个基因治疗方案在临床试用，3500多名患者接受了治疗，但真正有效的却很少。为什么理论上如此完美的治疗手段在实际应用中如此令人失望？直到1997年，科学家们蓦然认识到，基因治疗要想取得理想效果还要依赖基础研究的突破。从提交此次大会的200多篇论文看，我国基因治疗的基础研究已有显著进步：基因载体不断翻新，干细胞研究日新月异，基因芯片由单一变为高同量等，成为支撑基因治疗的巨大平台。 据医科院基础研究所刘德培院士介绍，目前基因治疗研究要解决的最关键问题是“靶向性”，也就是向体内输送治疗基因，除了要像射击打靶一样，想打哪就打哪外，转移基因要和特定的组织细胞完美结合，还要发挥正常的生理作用和功能。他认为这是将来有效的基因治疗对基础研究理想状态的要求。但眼下做基因治疗，一般都需要克隆治疗基因，靶向性也是随机的，所以很难准确地完成体内定向转移等。目前，在他的实验里正进行一项“嵌合体修复与基因定位纠错”的研究，就是针对这一难题，利用分子生物学中最小的结构――1个碱基，来定点一对一地嵌到基因突变部位，以图把突变的基因矫正过来。这种方法不需要克隆基因，是目前世界上最先进的。尽管该研究已显示出苗头，有关论文已被国际杂志接收，但刘德培院士还是很审慎地看待这个进展，认为基因治疗基础研究要走的路还很长！ “游戏当守规则” 尽管基因治疗几经磨难，还是掩盖不住潜在的巨大发展前景。有专家分析，由于受医学发展和高发疾病的临床驱动，基因产品将有非常大的市场。前不久，美国一家著名的分析公司作出预测，2004年世界上第一个基因产品将问世，当年收益20亿美元，以后每年将呈指数上升，到2007年会达到99亿。预计2007年治疗艾滋病基因产品上市，当年也会有7.8亿美元销售额。 据了解，我国基因治疗临床试用的项目与国外有较大差距，但成熟的项目已开始实现产业化，如夏家辉院士领衔的“家辉生物谷”正在开发拥有独立知识产权的基因工程产品。但是，我国基因治疗并不都是这样正规进行的，一位国家药监局的人士曾向记者透露，除国家重点项目外，有相当一批基因治疗项目散在临床应用，其安全性问题令人担忧！在此次学术会上，天津一位教授的一篇报告引起与会者的争论。1997年，这位教授向国家有关部门申请V－erbB反基因寡合苷酸进行临床治疗食管癌试验，结果因为一些技术问题未被批准。为不使前期投入付之东流，他们便和河北省肿瘤研究所等单位合作，免费用于高发区食管癌患者的早期预防和治疗。经27名患者初步试用，有效率达74％。一些专家对这种做法提出质疑，认为按国家规定不合法。这位教授也知这样做不妥，但患者欢迎，他向记者坦言，对这种“合理不合法”的尴尬局面很是无奈。 但“尴尬”能提醒我们什么吗？国家药品审评中心副研究员殷红对记者说，再艰深的基因研究，其价值最终还是要体现在患者身上，那么“渠道”或“桥梁”就是药，而药物的使用原则首先是安全，然后才是有效、可控。基因治疗是很复杂的，如美国用于临床试验的项目有几百个，许多Ⅰ、Ⅱ期效果还可以，但进入Ⅲ期后，其优越性和先进性就不那么突出了，只有放弃。我国新药的特点是实力禁不起失败，单从这点看，我国基因治疗临床试用还是审慎为好。刘德培院士认为，基因治疗只要应用临床，就一定要经过审批，这个原则丝毫不能松动。一旦一个人违规出了问题，将影响我国整个基因治疗的健康发展。看来，“游戏当守规则”对于基因治疗来说不是小事！
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