您现在的位置： 
二、提高新药研发成功率的策略与建议 １．根据国内临床用药需求决定仿制新药时，选题要尽量符合下列要求： （１）重视知识产权：所选新药应为在其专利或行政保护期满前两年内可提出注册申请者，或研发非专利的通用名药物。 （２）疗效确切并判断指标明确、不良反应较少、使用方法便于病人接受。 （３）与现用的同类药品相比，其疗效与安全性均明显优于已上市者，并具有一定特点及开发前景，有利于形成研发企业的特色。 （４）剂量小、附加值高；用药覆盖面广，易于产生显著经济效益。 （５）所需原料与化学试剂国内均能自给，技术有一定难度，在市场经济的竞争中有利于自我保护。 （６）企业决策者要避免一哄而上的重复仿制，以免浪费人力、财力与时间。例如日本三菱－东京制药株式会社研发的急性脑梗塞治疗药依达拉奉（Ｅｄａｒａｖｏｎｅ）已于２００１年６月在日本上市，而我国竟有５０多个单位重复仿制。如何避免此种现象，值得深思。 在尽量能符合上述要求的前提下，在社会（市场）调研与文献（合专利资料）调研的基础上，制订拟研发新药的可行性报告与研发方案。做好新药选题的工作基础是企业既有强有力的医药信息人才，又有来自社会的顾问参谋。 ２．创制新药需要较长的研发周期与足够的资金保证，由于目前我国还处于起步阶段，成功的实例尚不多见。国外制药企业都在加强基础研究，并已普遍将电脑与网络技术应用于研发新药的信息收集、设计、合成与筛选等工作中，例如采用组合化学的合成方法，配合将反应产物对酶或受体等靶标是否显示活性的高通量筛选等，结果显著地缩短了发现有效新药或活性先导物的周期。我国制药企业如果是已完成资金积累并有符合ＧＭＰ要求的生产条件者，在研发仿制新药的同时，建议也投入一定力量，并用较长的研发时间进行创制新药的原创研究，为了提高设计思想的成功率，可以采用国外模仿主义（ｍｅｔｏｏｉｓｍ）的策略，参考日本企业创制新药的１．５次研发思路，例如： （１）日本三共药品工业株式会社参考美国默沙东公司的降脂药洛伐他汀（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）与辛伐他汀（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）的化学结构，将它们的内酯链结构改变为羟基酸盐，设计合成了普伐他汀（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）并获成功。 （２）日本武田药品工业株式会社参考瑞典Ａｓｔｒａ公司的质子泵抑制剂奥美拉唑（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）的基本结构，改变其侧链而合成兰索拉唑（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）并获成功。后来阿斯利康公司２０００年又成功地研发了奥美拉唑的光学活性异构体Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ Ｍａｇｎｅｓｉｕｎｍ（通用名ｐｅｒａｚｏｌｅ）。 以上典型实例不仅研发周期短、投资少、显效快，而且成功率也较高，可从较少的新化合物中发现具有药效活性的先导物，这些研发途径值得我们借鉴与拓展。 ３．提高对国外新药研究开发出现新增长点时的敏感性，并及时关注其进展及可被采用的信息与新药品种，例如： （１）新世纪是知识经济时代，并从工业社会向信息社会转变与过渡，国外认为生产劳动方式也将从体力劳动转向脑力劳动为主，并让依靠计算机控制的机器人承担繁重的生产任务，由于设计软件等均为繁重的脑力劳动，故而研制“神经保护剂”已成为近年来研发新药的热点，其中有些已先后上市。 （２）随着社会老龄化的加速进行，老年病用药的研发不客忽视，适用于治疗绝经期妇女综合症的选择性雌激素受体调节剂（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，ＳＥＲＭｓ）于１９９８年首次上市了雷洛昔芬（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ），它根据妇女体内雌二醇水平的不同，既能激动雌激素受体而治疗骨质疏松症，也可拮抗雌激素受体而治疗乳腺癌。这种治疗作用的双重性促进了国外药业对此类新药的研究开发。又如治疗男性老人良性前列腺增生症的５α还原酶抑制剂已先后上市了非那甾胺与爱普列特，２００１年美国ＦＤＡ又批准了疗效更好的度他甾胺（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ，葛兰素史克）并将于２００２年投产上市。 （３）诺华公司研发的肿瘤化疗新药格列卫（Ｇｌｉｖｅｃ，Ｇｌｅｅｖｅｃ，）于２００１年５月在美国首次上市后，现已被欧盟、日本、瑞士和澳大利亚等６０多个国家采用为慢性骨髓细胞白血病（ＣＭＬ）的治疗药。由于酪氨酸激酶Ｂｃｒ－Ａｂｌ传导的信号能使正常细胞转变为白血病细胞并增殖失控而形成ＣＭＬ，格列卫是酪氨酸激酶的信号传导抑制剂，它能阻止此信号传导从而抑制白血病细胞的有害增殖，降低了骨髓和血液中癌细胞的水平，成为ＣＭＬ的第一个靶向治疗新药，经过三年临床研究评价，它不仅适用于急变期、加速恶化期和α－干扰素（ＩＦＮ）治疗无效的慢性期三种不同阶段ＣＭＬ患者的治疗，而且患者骨髓中的癌细胞消失或减少率都明显优于对照组ＩＦＮ／Ａｒａ－Ｃ（阿糖胞苷阿拉伯糖甙），有效率高达９０％以上。此外，该药上市后的临床研究成果还使它增加了治疗胃肠道基质瘤（ＧＩＳＴ）与嗜酸细胞增多综合症（ＨＥＳ）等新适应症。它已被认为是对治疗目标提高了针对性与准确性的突破性新药。 针对新增长点中的新药，采用１．５次开发的思路进行创新药物的设计与研究，可能是目前我国提高其成功率的一种有效途径。 ４．研发新药要充分利用国产天然药物资源，对它们进行化学和药理研究后筛选出供治疗用的活性成分，或以有效成分中的有机物质为先导化合物，进行化学结构的修饰与改造后研发出创新药物，例如抗疟药青蒿素类系列产品、抗癌药紫杉醇衍生物、抗早老性痴呆新药石杉碱甲素等都是成功的范例。 有些国产天然药物资源还被用作合成药物的起始原料，例如薯蓣科植物穿山龙、黄姜等所含的薯蓣皂素，龙舌兰科植物剑麻、东一号剑麻等所含的剑麻皂素，它们水解后分别制得相应的皂甙元，可以分别合成皮质激素类抗炎药、女用避孕药或促蛋白同化药、肌肉松弛剂等甾体药物。 ５．为了在较长的新药研发过程中，平衡巨额投资与销售收益，并为后继新药不足寻找对策，日本制药企业采用的以下策略措施值得参考。 （１）在同一疾病领域研发多种产品的水平型策略：集中对同一疾病领域的新药进行研发或引进其他企业的产品，既可提高销售力量的协同效果，又可分散开发负担与风险程度，例如武田药品株式会社对消化系统疾病用药进行了治疗胃溃疡、食道反流以及糖尿病等多种产品的水平型研发策略。 （２）将一种新药应用于各种疾病领域不同适应症的垂直型策略：这种研发方式虽因疾病领域分散而增高研发费用，但可因将同一产品用于新适应症的二次开发而使销售额极大化。例如藤泽药品株式会社将其免疫抑制剂ＦＫ５０６的应用范围扩大到对特异性皮炎、重症肌无力、慢性风湿性关节炎与炎症性肠疾病的治疗等。
|