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用动物模型直接筛选药物有望使神经退行性疾病药物开发获得突破 清华大学神经生物研究所所长钟毅认为，神经退行性疾病的致病机制已经被部分理解，但还不是全部。在这种情况下，一般的高通量模型和常规的化学药开发方式有着非常大的局限性，导致迄今没有能够开发出治疗性药物。在神经退行性疾病的药物开发上直接使用动物模型进行药物筛选有极高的可行性，可能会取得重大突破。 神经退行性疾病是一系列以神经元凋亡为特征的神经疾病的总称，包括阿尔茨海默氏综合症、帕金森综合症、亨廷顿综合症、脊－小脑共济失调Ⅲ等。神经退行性疾病的神经元凋亡特征，在临床上表现为进行性痴呆、智能广泛退化、身体失去控制等，严重危害人类健康，影响患者的生活质量，对社会、经济造成巨大压力。休 闲居 编辑 在不久前召开的第八届北京生物医药产业发展论坛上，钟毅介绍，由于对退行性疾病直接病因的认知，早在二十多年前，欧美国家的制药公司就开始开发退行性疾病治疗药物，使用过化学和生物的方法，也成功地寻找到一些有辅助治疗效果的药物，但至今没有能够开发出治疗性药物。究其原因，主要是受制于“寻找药靶－体外高通量筛选－动物试验－临床试验”的常规化学药开发模式。因为退行性疾病的深层病因未明，尽管经过广泛的筛选找到了少数靶点，但是这些靶点本身不是非常理想，而且在针对它们的多年的药物筛选中发现，对它们有抑制作用的药物也影响了别的一些正常生理功能。 钟毅说，事实证明，在退行性疾病的致病机制取得突破性进展之前，已经几乎不可能找到比现有缓解药物药效更好的药物了。于是，从２０世纪９０年代末开始，在致力于探索致病机制的同时将目光转向新的方向：跳过常规化学药开发模式的前两个阶段，直接利用转基因动物模型进行药物筛选。具体方法是利用对退行性疾病直接病因的认知，使用生物技术，在动物身上产生与人退行性疾病一样的病理现象，只要能够用药物或者生物的方法使得这些症状减轻乃至消失，而且对实验动物不产生明显副作用，就极有可能在此基础上开发出更有效的药物乃至治疗性药物。由于这种方法只追求结果，可以暂时搁置退行性疾病的深层病因，也可以避开体外筛选的缺陷，因此可行性是非常高的，唯一的问题是使用何种动物模型最有效率。 常见的动物模型有线虫模型、果蝇模型、斑马鱼模型和鼠模型，这些模型各有优缺点。对于退行性疾病药物筛选而言，果蝇模型是最理想的。因为果蝇在进化上具有保守性，基因背景清晰，生命周期短（每代只需１０天左右），与年龄相关的神经元退化现象明显而且易于观察，因此药物筛选工作相对其它动物模型而言具有快捷、准确、经济、显著缩短实验时间的优越性。 据介绍，目前世界上将“用动物模型直接筛选药物”这一思路付诸实践的机构已经有多家，其中使用果蝇模型筛选神经退行性药物而且达到一定规模的，只有ＥｎＶｉｖｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ和北京卓凯生物技术公司。卓凯公司表示，已经找到高通量的方法，可以用果蝇模型大规模地进行神经退行性疾病的药物筛选。 （新华社提供，未经许可，严禁转载） |