在今年九月的欧洲心脏病年会暨世界心脏病大会上，加拿大McMaster大学 Sonia Anand教授报告了华法林抗血小板作用血管评价研究（Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation，WAVE） 的结果，显示与单独使用阿司匹林相比，联合使用华法林和阿司匹林并未进一步减少周围动脉疾病（PAD）患者心血管事件，且合并用药组出血发生率显著高于阿司匹林单用。该结果一经公布，引起了广泛关注。

 

    众所周知，PAD患者心血管（CV）死亡、急性心肌梗死（MI）和缺血性卒中的发生率较其他血管疾病患者增加3倍。阿司匹林抗血小板治疗可以减少心血管疾病患者总体CV事件。口服抗凝剂（OAC）与抗血小板药物合用在冠心病患者中是有益的（见表1），但二者合用在PAD患者中的疗效目前还缺乏资料。WAVE研究目的是在PAD患者中：⑴明确OAC在国际标准化比值（INR）2.0-3.0情况下与抗血小板药物合用是否优于单用；⑵严密量化观察出血危险程度。整个WAVE研究涉及7个国家（包括中国）的80个中心2400余例患者，是随机、开放、对照、盲判的研究。我国虽然当时正处于“非典”时期，仍然克服困难积极参加了此项研究。

 

 

    入选标准：男女不限，35~85岁，具备下列一条者： ①间歇性跛行并伴有PAD可见证据（如ABI<0.9）； ②先前的血管重建（包括截肢）或周围动脉介入治疗；③无症状PAD（其他血管疾病+ABI<0.9或无症状颈动脉狭窄>50%）。排除标准：①活动性出血或出血高危患者；②有明确指征需长期应用OAC者；③有明确指征需长期（>3个月）每天服用NSAIDs者；④6个月内的卒中。

 

 

    所有合格患者首先进入为期2~4 周的导入期，导入期间每例患者均口服华法林加阿司匹林治疗，在此期间如果INR能达到2.0-3.0，即可进入随机分组。PAD患者平均随机分至华法林加阿司匹林治疗（OAC+AP）组和单用阿司匹林（AP）组。华法林应用的INR目标范围为2.4-3.0，阿司匹林应用的剂量是81~325 mg/d。所有患者在随机后第35天、第3个月、6个月随访直到42个月。联合治疗组的患者每月检测 1 次INR，如果未达标，还要多次检测确保INR达标。

 

 

    联合终点包括：（1）心血管性死亡、心肌梗死或卒中；（2）心血管性死亡、心肌梗死、卒中或严重冠脉或周围动脉缺血。安全性终点包括：（1）致命性出血，即致命出血或颅内出血或需外科止血，或需至少输血4个单位；危及生命的中度或轻度出血。（2）中度出血，需输血≤3个单位。

 

 

    共入选2417例，中途退出256例， 最终2161例随机分组。OAC+AP组1080例，失访2人，319例中止服药，平均INR 2.2；AP组1081例，失访0例，21例中止服药，45人开始服用抗凝药。两组基本情况比较各项指标均无统计学差异。主要终点结果两组间亦无统计学差异（见表2）。但是两组的安全性结果却差异显著，其中致命性出血、出血性卒中、中度与小到中度出血的发生率OAC+AP组均明显高于AP组（见表3）。

 

 

    WAVE研究是PAD患者保守治疗的最大抗栓临床研究，其结果表明：①OAC（以INR 2-3为目标）加阿司匹林不优于阿司匹林单用；②前者可引起更多的大出血。因此，可以说PAD患者接受OAC加阿司匹林治疗与单用阿司匹林治疗相比较，不能降低心血管事件发生率，反而增加致命性出血危险。为此，Sonia Anand教授在报告中指出，不建议阿司匹林加用OAC联合治疗PAD患者。进一步的强化抗血栓治疗临床研究应当包括：单用阿司匹林和单用OAC的比较；单用阿司匹林和单用抗Ⅹa因子药物的比较；单用阿司匹林和阿司匹林加抗Ⅹa因子药物的比较及其他安全性试验等。

 

    抗血栓研究协作组（ATC）于2002年发表了抗血小板治疗对心血管事件疗效的汇总分析，共包括135000例心血管病高危患者，如急性或陈旧性MI、卒中或PAD。其中，42项临床研究的9716例PAD患者应用抗血小板治疗后心血管事件（包括MI、卒中或血管死亡）危险总体减少23%。在间歇性跛行患者，血管事件危险减少23%，有下肢血管搭桥史的患者上述危险减少22%，而有下肢动脉介入治疗史的病人危险减少29%。抗血小板治疗可以减少PAD患者动脉闭塞的危险，ATC研究证实，抗血小板治疗本身在19个月随访期中使动脉闭塞的发生率减少30%，与安慰剂相比阿司匹林可以减少间歇性跛行患者动脉闭塞的危险，而噻氯匹定可以减少再血管化的需求。

 

    中等强度（INR2.0-3.0）OAC加阿司匹林在冠心病中的疗效已得到证实，在7项研究的汇总分析中（JACC 2003，414：62S-69S），二者合用比阿司匹林单用使心血管死亡、MI和卒中危险进一步降低了12%，但同时大出血危险增加1.7倍；而低强度（INR<2.0）OAC加阿司匹林与单用阿司匹林比较，疗效没有统计学差异。表1所示的5项研究的汇总分析中，二者合用组心血管事件风险减少了26%（ RR 0.74， 95%CI 0.64-0.86， P<0.0001）。

 

 

    1、抗血小板治疗可以减少下肢PAD患者发生心梗、卒中或血管性死亡的风险。（A类证据）

 

    2、下肢PAD患者每日口服75~325 mg阿司匹林减少发生心梗、卒中或血管性死亡的风险，其效果确切、安全。（A类证据）

 

    3、与阿司匹林相比，每日75 mg氯吡格雷也是有效的、可供选择的治疗方法之一，可以减少下肢PAD患者发生心梗、卒中或血管性死亡的风险。（B类证据）

 

    4、口服华法林抗凝治疗不能减少下肢PAD患者发生缺血性心血管事件的风险。（C类证据）

 

    目前为止，没有足够证据显示OAC单用或与阿司匹林合用在减少PAD患者心血管事件方面优于阿司匹林单用，WAVE研究结果再次说明了这一问题。该试验结果的公布可能使指南推荐的“口服华法林抗凝治疗不能减少下肢PAD患者发生缺血性心血管事件风险” 的证据级别增强。

 

    综上所述，单独使用阿司匹林仍然是目前PAD指南推荐的证据级别最高的抗血小板药物。如患者需要在阿司匹林基础上加用OAC（PAD合并房颤或人工瓣膜），必须小心权衡疗效和出血危险之间的利与弊。

 

（转载自《中国医学论坛报》）